患儿男，8 d，胎龄39周，出生体重3 300 g，因"少吃少动4 d，加重伴阵发性肌张力增高2 d"入院。入院查体：T 36.4 ℃，P 130次/min，R 40次/min，BP 80/50 mmHg，体重3 100 g；神志清，反应差，呼吸平稳，前囟平软，颈软，无抵抗，心肺听诊(-)，肝脾肋下未及，腹壁皮肤弹性稍差，四肢肌张力尚可，拥抱、觅食反射弱，其余原始反射未引出。入院6 h后出现频繁抽搐，同时伴有双手划船样动作，肌张力持续增高，张口受限，拒食。查血常规及C反应蛋白正常，血气分析示代谢性酸中毒、血氨升高。头颅CT检查示双侧脑白质密度减低，脑脊液常规正常、培养阴性。予以抗惊厥及对症处理后病情仍逐渐加重，入院第2天出现叹气样呼吸，血气分析示代谢性酸中毒合并呼吸性酸中毒，予以同步间歇指令通气。结合临床表现，考虑遗传代谢病可能，立即行血、尿遗传代谢筛查及头颅MRI检查。入院第3天头颅MRI弥散加权成像序列(DWI)提示两侧小脑齿状核、脑干、丘脑、内囊后肢对称性高信号，表观扩散系数(ADC)呈低信号改变，提示MSUD高度可疑，见图1。血液串联质谱检查结果：亮氨酸3 411.81 μmol/L，缬氨酸600.20 μmol/L，均明显增高。立即予以禁食，维生素B₁肌肉注射，鼻饲MSUD特殊奶粉。1周后院外尿液气相色谱-质谱检查结果：乳酸、2-羟基异戊酸、2-羟基异己酸、4-羟基苯乳酸、亮氨酸、缬氨酸显著升高，确诊MSUD。患儿需持续机械通气，家属放弃治疗自动出院。出院第2天死亡。

在中国生物医学文献数据库、万方数据库、中国知网、重庆维普数据库中以"新生儿、枫糖尿症、枫糖尿病"为关键词及题名字段检索1988年1月至2015年10月发表的符合新生儿MSUD诊断标准^[2]的病例。纳入患儿资料比较完整的病例(包括患儿基本资料、临床表现、发病特点、检查结果及治疗随访情况等)，排除新生儿期以后发病的病例及存在重复报道和大规模筛查病例，进行总结分析。

共检索到符合要求的中文文献33篇^{[3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35]}，共报告39例病例，包括本研究报道1例，共40例。

新生儿MSUD临床表型以经典型为主，多在生后7 d内发病，男性多见，新生儿早期发病比例高，平均发病日龄5.6 d。11例患儿有类似疾病家族史(2例父母为表兄妹结婚)，其中2例患儿为同一家系病例，分别是第1胎与第4胎，均为生后7 d内发病，其母所生第2胎与第3胎均在生后7 d内出现类似症状，未治疗，于第9、11天死亡。新生儿MSUD临床表现缺乏特异性，首发症状以喂养困难(食欲减退或拒乳)、反应差、特殊气味及肌张力异常(增高或减低)多见。见表1。

多数患儿急性期有代谢性或呼吸性酸中毒、血氨增高，部分患儿有低血糖甚至血糖不能测出。所有患儿急性期均有血或尿支链氨基酸增高。见表1。

7例患儿进行基因检测发现BCKDHA基因存在不同类型突变，占17.5%。

40例患儿中，急性期有头颅CT检查记录者15例，脑白质均呈低密度改变；有头颅MRI检查记录者17例，脑白质均呈异常高信号改变；有脑电图检查记录者9例，结果均异常。

新生儿败血症10例(25.0%)，颅内感染及脑病4例(10.0%)，新生儿肺炎4例(10.0%)，遗传代谢病及MSUD(含疑似MSUD)11例(27.5%)，抽搐待查2例(5.0%)，新生儿低血糖1例(2.5%)，入院诊断不详8例(20.0%)。

40例患儿中18例放弃治疗，其余患儿接受机械通气、维生素B₁、特殊饮食和血液透析等治疗。随访33例，死亡22例，好转11例，其中精神运动发育落后6例，出现婴儿痉挛症1例，健康4例。见表2。

MSUD的在线人类孟德尔遗传数据库(online Medelian inheritalice in man，OMIM)编号为#248600，是一种常染色体隐性遗传病^[1,36]，不同种族人群发病率差异较大，世界平均活产儿MSUD患病率为1/185 000，中国大陆为1/200 000～1/35 000。致病基因分别为BCKDHA、BCKDHB、DBT、E3(DLD)，对应的临床表型分别为MSUD Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ型，相应定位染色体为19q13.2、6q14.1、1p21.2、7q31^[1]。其发病机制为α-酮酸脱氢酶复合体活性减低，导致体内支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸)不能发生氧化脱羧反应，在脑组织及体液中蓄积，引起神经系统损伤。临床上MSUD通常分为经典型、中间型、间歇型、硫胺素反应型、二氢硫辛酰胺脱氢酶缺乏乳酸中毒型5种亚型^[1]。除二氢硫辛酰胺脱氢酶缺乏乳酸中毒型只能由E3(DLD)突变引起外，其他4种亚型可由上述4种基因中的任何一种突变导致。经典型最常见，新生儿期发病多属此型，其酮酸脱氢酶复合体的活性常不到正常患儿的2%。患儿出生时往往表现正常，生后4～7 d出现症状并逐渐加重，表现为嗜睡、体重减轻、代谢紊乱，进行性肌张力增高与肌张力减低交替出现提示严重脑病，患儿极易出现抽搐与昏迷，未治疗者常于短期内死亡。本研究结果显示，新生儿MSUD男婴多见，在新生儿早期(生后7 d内)起病比例较高，且病死率较高，发病时间及临床特征与OMIM及GeneReviews数据库^[37]经典型MSUD相吻合，提示加强新生儿早期MSUD筛查及干预非常重要。

临床上未经筛查的新生儿MSUD极易误诊为败血症、神经系统疾病及其他导致惊厥的疾病，如缺氧缺血性脑损伤、低血糖、破伤风等^[38]。本组40例中仅11例就诊早期考虑遗传代谢病或MSUD，其他病例多有误诊。排在前3位的误诊疾病分别为败血症、中枢神经系统感染或脑病和新生儿肺炎，需引起重视。MSUD确诊主要依据血串联质谱或尿气相色谱/质谱分析，对于可疑患儿应尽早留取标本送检。头颅MRI可用于MSUD的诊断^[39]。于文婷和毛健^[23]报道，在血或尿液氨基酸分析报告回报之前行头颅MRI及频谱检查有助于早期诊断，并可作为疾病预后的有效评价手段用于临床随访研究。MSUD的头颅MRI成像特征为弥漫性脑白质水肿，侧脑室旁、基底节区、脑干、小脑部位T2WI及DWI高信号影，在T1WI及ADC表现为低信号影，以基底节与脑干为著^[40]。本例患儿随病情进展高度怀疑MSUD后及时取血、尿标本，发现血、尿支链氨基酸均显著升高。患儿入院后第3天头颅MRI提示DWI序列两侧小脑齿状核、脑干、丘脑、内囊后肢对称性高信号，ADC呈低信号改变，提示MSUD高度可疑。结合患儿病史、临床症状、体征及实验室检查结果，新生儿MSUD诊断成立。

根据最新发布的美国MSUD营养管理指南^[41]，MSUD一经确诊，首先需予以饮食治疗，限制支链氨基酸摄入，同时积极对症处理，如纠正水、电解质、酸碱平衡，纠正低血糖，控制感染，维持内环境稳态，对于部分血清支链氨基酸浓度过高、持续抽搐、生命体征不稳定的危重患儿宜尽早行血液透析，降低血清支链氨基酸水平。该指南强调对MSUD患儿的治疗与管理主要包括^[41]：(1)急性期饮食治疗：密切监测生化指标及临床症状，预防内源性支链氨基酸和支链酮酸分解代谢及在体内累积，提供充足的不含支链氨基酸的外源性蛋白质、能量、液体，促进缬氨酸、异亮氨酸合成代谢。(2)恢复期治疗：为患儿提供详细饮食指导，预防体内氨基酸分解代谢并监测临床症状，可参考MSUD患儿恢复期支链氨基酸、蛋白质、能量与液体推荐每日摄入量表^[41]。(3)应用维生素B₁：MSUD患儿均需常规补充维生素B₁。维生素B₁中的硫胺素焦磷酸盐是体内多种脱氢酶的辅助因子，可使患儿对饮食中支链氨基酸产生耐受或降低血浆支链氨基酸水平，尤其是DBT基因突变患儿。(4)长期监测支链氨基酸浓度：过高与过低的支链氨基酸均可能给患儿带来危害，应尽可能使MSUD患儿维持血浆支链氨基酸浓度接近正常。目前研究认为MSUD患儿血浆亮氨酸浓度升高与大脑形态结构的破坏和认知损害有关，低血浆支链氨基酸尤其是低浓度异亮氨酸、缬氨酸将导致严重或可逆的皮肤、眼、胃肠道上皮损害，支链氨基酸缺乏则可导致生长发育迟缓。本组病例中11例好转患儿恢复期无血清支链氨基酸浓度检测记录，提示临床医生对此认识可能存在不足。(5)肝移植：是经典型MSUD患儿可选择的治疗方式之一，移植成功患儿无需限制饮食治疗，移植后不再有代谢紊乱及中枢神经系统损害的风险，但证据尚不充足，需对移植后情况进行深入研究。

本研究结果提示，目前我国新生儿MSUD诊治中需要关注：(1)重视早期头颅MRI检查：由于MSUD早期症状无特异性，支链氨基酸检查结果回报较晚，应尽早行头颅MRI检查，以助于早期诊断、早期干预而改善预后^[23,32,40]。本组病例中17例(42.5%)行头颅MRI检查，其中12例为2010年以后的病例，提示头颅MRI检查率仍偏低，但近年有上升趋势。(2)注意饮食治疗的重要性：本组40例患儿中有明确饮食治疗记录者仅14例，占35.0%，提示仍有相当一部分患儿早期未接受规范的饮食治疗，而限制支链氨基酸摄入是MSUD治疗的基础。(3)维生素B₁治疗的重要性：维生素B₁敏感型MSUD在不限制饮食的基础上经维生素B₁治疗可使血清支链氨基酸水平迅速下降，临床症状显著缓解并改善预后，并且水溶性维生素B₁不在体内蓄积，安全性高。因此对于MSUD患儿可不考虑临床表型直接予以维生素B₁治疗，并可以长期使用，推荐剂量10～1 000 mg/d^[33,42]。本组40例患儿采用维生素B₁治疗仅21例，需引起重视。(4)必要的血液透析治疗：血液透析治疗对于快速降低血清支链氨基酸水平、减轻脑损害的作用已被多数学者接受^[42]，但是本组病例中只有1例^[28]有血液透析治疗记录。(5)重视基因检测：本组病例基因检测率明显偏低，40例患儿中仅7例有基因检测结果。基因检测可预测疾病的严重程度，并为有再生育要求的患儿父母进行产前诊断提供帮助，应予以重视。

总之，目前国内新生儿MSUD以经典型多见，早期缺乏特异性临床表现，极易误诊，住院患儿需要机械通气比例高，病死率与致残率极高。临床对于不明原因的喂养困难、反应差伴有神经系统症状及尿液、分泌物有特殊气味的早期新生儿，需及早行血、尿支链氨基酸检查及头颅MRI检查，争取早诊断、早治疗，改善预后。此外，需注意急性期和恢复期的饮食管理、强调维生素B₁治疗及血液透析治疗的重要性。