世界母乳喂养周｜脑肠轴视角下的母乳喂养与新生儿神经发育中华医学会围产医学分会

世界母乳喂养周

1991年，世界母乳喂养行动联盟（WABA）确定每年8月1--7日为“世界母乳喂养周”，旨在促进社会和公众对母乳喂养重要性的正确认识和支持母乳喂养。目前在全球已有120个国家参与此项活动。

2021年8月1—7日是第30个世界母乳喂养周，主题是：“保护母乳喂养，共同承担责任”，旨在强调保护母乳喂养的重要性，并指出保护母乳喂养是社会各界共同的责任，努力创造有利于保护、促进和支持母乳喂养的健康、经济、社会和文化环境，提高从出生到两年甚至更长时间的母乳喂养率，将有助于确保所有儿童及其家庭的生存、健康和福祉，这对于实现联合国2030年可持续发展目标至关重要。

为迎接“世界母乳喂养周”，网站将推送母乳喂养系列内容。

本文引用格式：杨蕊, 陈丹琦, 徐鑫芬.脑肠轴视角下的母乳喂养与新生儿神经发育.中华围产医学杂志, 2021, 24(7) : 535-538. DOI：10.3760/cma.j.cn113903-20210622-00568

杨蕊¹ 陈丹琦¹ 徐鑫芬^2,3

¹浙江大学医学院护理系，杭州 310006；²浙江大学医学院附属妇产科医院海宁分院院长办公室，杭州 310006；³浙江大学医学院附属妇产科医院护理部，杭州 310006

通信作者：徐鑫芬，Email：xuxinf@zju.edu.cn，电话：0571-89991037

摘要

母乳是新生儿的最佳营养来源，可以为新生儿带来重要的营养和神经发育益处。研究表明，肠道与大脑密切相关，且这种紧密的关系从胚胎时期就已经建立。母乳喂养可能通过肠道对新生儿神经发育发挥积极作用。本文从脑肠轴视角出发，概述了母乳对新生儿出生后神经发育的影响及机制，以期进一步加深对母乳喂养的认识。

【关键词】 母乳喂养；胃肠道微生物组；脑；儿童发育

基金项目：浙江省医药卫生重大科技计划（WKJ-ZJ-2008）

人脑的发育始于妊娠第4周神经管头端的膨大，孕早期（妊娠第6周开始）脑室附近生发层神经元开始增殖，随后是神经元迁移和分化，其中小脑皮质外颗粒层细胞内迁于孕晚期开始并一直持续到产后［1］。早产儿面临着神经系统发育不良的风险，而与早产相关的神经发育疾病的卫生经济成本亦在增加［2］，因此如何降低早产相关的神经发育不良风险值得关注。生命早期肠道微生物的发展会影响个体健康［3］，并且与神经发育障碍有关［4］。母乳能够在新生儿肠道微生物定植时期提供初始细菌［5-6］，是连接母婴微生物群的重要纽带［7］。本文从脑肠轴视角出发，讨论了母乳与新生儿肠道微生物定植及功能的关系以及肠道微生物与新生儿早期神经发育建立联系的可能途径，并概述了母乳在新生儿神经发育中的作用。

一、母乳喂养与新生儿肠道微生物

1.母乳喂养与新生儿肠道微生物的定植：母乳中的微生物主要是葡萄球菌和链球菌，同时也存在许多其他菌群，如厌氧性乳酸杆菌、双歧杆菌和拟杆菌等［8］。研究表明，母乳与新生儿粪便之间存在共同的菌群［6，9］，说明母乳可以为新生儿肠道提供初始微生物。母乳中微生物的来源可能包括母亲的皮肤、婴儿的口腔及从母亲肠道转移的微生物［10］。母亲体内的微生物可能通过肠道上皮屏障移位，再通过内源性细胞途径迁移到乳腺，然后在母乳喂养的婴儿的肠道内定植［11］。婴儿口腔中的微生物也可能在母乳喂养期间逆行至母乳中，进而进入婴儿自身的肠道中。

2.母乳喂养与新生儿肠道微生物的功能：母乳可以通过调节新生儿肠道微生物进而降低新生儿支气管肺发育不良和肠道感染的发生风险［12-14］。直接通过乳房进行喂养的母亲母乳中含有较多的殊异韦荣菌和链球菌，这是婴儿口腔微生物群的重要组成部分［7］，也能够解释母婴之间存在共有微生物。这些微生物包括双歧杆菌、链球菌、葡萄球菌、韦永球菌等均与乳酸的产生或利用有关。双歧杆菌属通过寡糖的糖酵解产生短链脂肪酸（short-chain fatty acids， SCFAs）乙酸盐，作为细菌产物的乙酸盐和乳酸盐能够共同维持较低的肠道pH浓度，不仅可以预防肠道致病性感染，还可以促进乙酸盐向肠道上皮的运输，以供宿主使用［15］。婴儿肠道中乳酸生产者和利用者并存可以促进宿主对营养的利用，避免乳酸积累。

二、肠道微生物与新生儿神经发育

1.肠道微生物通过脑肠轴调节脑发育：新生儿出生后的最初几年是大脑结构和功能快速发展的时期。出生时新生儿大脑重量达到成人的25%左右，而神经髓鞘的形成和发育约在4岁时完成［16］。树突和轴突在这个时期快速生长，随后建立突触，发生神经胶质细胞膨胀和轴突髓鞘化，而肠道菌群的成熟也发生在生后2~3年，这与早期神经发育的关键时期恰好一致。研究发现，大脑与肠道之间双向交流的神经体液网络，即双向通讯，命名为脑肠轴，而肠道微生物是其中的关键组成部分［17］。在生命早期的肠道微生物定植时期，肠神经系统也处于重要的发育阶段［18］，表明肠道菌群可能影响生后肠神经系统和大脑的发育［19］。

2.肠道微生物通过脑肠轴调节脑发育的可能途径：对于肠道菌群如何与大脑交流，目前提出了以下3种机制：（1）通过调节血脑屏障、肠道神经胶质细胞稳态和小胶质细胞成熟；（2）通过下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic- pituitary-adrenal axis， HPA）轴；（3）通过细菌代谢产物［20-22］。

血脑屏障在大脑发育中起着至关重要的作用，避免发育中的大脑受到外部威胁。高渗透性血脑屏障的保护性较差，使大脑更容易暴露于促炎性细胞因子、糖皮质激素和细菌代谢产物等可能影响大脑正常发育的危险因素［20，23-24］。研究发现，在无菌小鼠的胎儿发育和成年期，血脑屏障具有很高的渗透性，而在其成年后14 d内将微生物植入小鼠肠道能够改善其血脑屏障的完整性［25］，表明肠道菌群可能对血脑屏障有一定的调节作用。

肠道微生物可能通过HPA轴调节神经功能。HPA轴在消化、免疫、情绪、能量存储和消耗的调节中起着重要作用。生命早期的肠道微生物对于HPA轴的正常发育十分重要［26］。应激状态时，HPA轴会在较高水平皮质酮和促肾上腺皮质激素的刺激下，激活免疫系统，产生促炎性细胞因子。促炎性细胞因子的分泌也能够刺激HPA轴并释放皮质酮和促肾上腺皮质激素，这2种反应都会改变肠道的通透性。当有益微生物定植于无菌小鼠肠道后，小鼠肠道通透性正常化，HPA轴反应和应激水平均降低，免疫平衡得以恢复［27］。同时动物研究表明，母婴分离能够对子代的情绪和压力反应产生长期的影响，导致肠道通透性升高和HPA轴的过激反应，降低了肠道中乳酸杆菌和拟杆菌的水平［28-29］。这些研究表明，生命早期的肠道微生物定植和组成在调节HPA轴反应中起着关键作用。

肠道微生物也可能通过调节细菌代谢产物的产生来调节神经发育。丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐等SCFAs是常见的细菌代谢产物，某些可能会通过血脑屏障并影响肠道通透性［30］。人类的学习和记忆活动与染色体结构和基因转录的重塑有关［31］。而这些SCFAs可以通过抑制组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase， HDAC）的活性直接影响染色质重塑的过程［32-34］。因此，可以推测肠道微生物产生的SCFAs可能通过影响染色质重塑来影响学习和记忆。肠道微生物在色氨酸代谢中也起着关键作用［35］。人体约90%的血清素是在消化道中合成的［36］，色氨酸是血清素的前体，在出生后大脑连接的建立与完善中发挥重要作用，其代谢产物通过维持顶端连接复合体及其相关肌动蛋白调控蛋白的完整性，抑制肠道通透性的增强，从而改善肠道炎症［37］。此外，肠道微生物能够调节色氨酸代谢以及局部和周边血清素的产生［38］，进而维护和促进大脑发育，但这一推断仍需要进一步证实，以探索肠道菌群如何调节与大脑发育有关的色氨酸代谢。

目前的动物实验和临床研究提出了越来越多的证据，即肠道微生物从出生到生命最初几年都会影响神经发育，尤其是在动物模型方面发现了许多从微生物层面到大脑层面的通路。但这些研究尚存在争议，因此对肠道微生物与人类大脑之间的相互作用以及影响需要进一步探究，以阐明肠道微生物对早期人类神经发育的重要意义。

三、母乳在塑造肠道微生物进而影响子代神经发育中的作用

母乳喂养是支持新生儿肠道微生物定植并推动免疫系统成熟的重要因素［39］，对新生儿的神经发育具有有益的作用［40］。母乳中包含可以被细菌利用的寡糖、抗菌肽及抗菌因子等许多生物活性分子，在新生儿肠道微生物的建立中发挥重要作用［41-43］。母乳也含有多种与先天免疫有关的抗菌蛋白，如乳铁蛋白、溶菌酶和α-乳清蛋白等。母乳中乳酸菌、葡萄球菌、肠球菌和双歧杆菌等微生物可以直接影响新生儿肠道微生物的建立。

母乳中有丰富的n-3多不饱和脂肪酸，如二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid， EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid， DHA）等。动物研究表明，经磷脂型DHA和磷脂型EPA治疗的小鼠空肠组织学形态和绒毛/隐窝比与正常小鼠比较无差异，但促炎性细胞因子的表达显著降低，说明磷脂型DHA和磷脂型EPA具有修复肠道上皮，调节肠道菌群组成和免疫反应的功能，有助于维持肠道微生物的稳定［44］。以母婴分离形式出现的压力能够破坏大鼠子代的肠道微生物群，补充EPA或DHA能够使生命早期处于应激状态的大鼠的肠道微生物组成向神经发育正常发展，降低其神经发育不良的发生风险［45］。

母乳的基本功能成分是母乳寡糖（human milk oligosaccharides， HMO），其可以改善肠道微生物的发育，唾液酸化的HMO有助于大脑发育［46］。短链低聚半乳糖和长链低聚果糖等益生元也会影响宿主肠道微生物的组成以及SCFAs的产生。研究发现，与坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis， NEC）相关的肠源性介质能够通过激活大脑中的小胶质细胞造成早产儿神经损伤［47］，而HMO中的二唾液酸乳-N-四糖可以显著降低早产儿NEC的发生风险［48］，从而降低早产儿神经发育受损风险。

母乳喂养与子代认知功能的改善有关［49-50］。研究表明，与纯配方奶喂养相比，纯母乳喂养对婴儿髓鞘的形成有积极作用，纯母乳喂养的儿童MRI检查结果中髓鞘水分数高于配方奶喂养儿童，并且这种影响可以持续整个儿童期［51］。母乳喂养的神经发育优势甚至可以持续到老年，特别是言语推理能力［52］，早产儿也是如此［53］。

四、结论

目前的证据表明，肠道微生物对于大脑功能的发育有重要作用，母乳喂养可能是影响新生儿肠道微生物和神经发育的重要因素。越来越多的动物实验和临床研究也表明，肠道微生物与各种神经系统疾病和神经退行性疾病有关。

脑肠轴是一个相对较新的概念，目前对肠道微生物与人类早期神经发育之间复杂的相互关系了解甚少，需要进行更多的研究来阐明母乳喂养是通过怎样的机制和途径与人类早期神经发育建立联系，还需要进行母乳喂养对新生儿远期神经发育结局影响的临床研究，以深入了解这种关系的复杂性，从而进一步推动母乳喂养，保护和促进新生儿尤其是早产儿的神经发育，降低其神经发育受损的风险。

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