对新生儿G6PD缺乏症筛查阳性者需立即召回，进行诊断性G6PD酶活性检测，推荐采用静脉血红细胞G6PD酶活性测定法或G6PD/6磷酸葡萄糖酸脱氢酶(6PGD)比值法进行确诊。基因诊断也是可靠的确诊方法，有条件的实验室可同时开展^[7]。

1．G6PD酶活性检测：

常用的方法包括G6PD酶活性测定法和比值法。G6PD酶活性测定法的原理为样本中G6PD催化G－6－P生成6－PG，同时将NADP变成NADPH，检测340 nm吸光度的上升速率即NADPH生成速率，计算出样本中G6PD酶活性。切值应根据所采用的试剂盒及实验室具体情况确定^[7]。比值法通过测定G6PD/6PGD比值对G6PD缺乏症进行诊断，比值<1为G6PD缺乏，女性杂合子由于G6PD酶活性轻度降低，比值通常在1.0～1.3之间^[10]。G6PD缺乏症患者在急性溶血或在网织红细胞升高时检测G6PD酶活性，由于新生儿的红细胞比例较高可能会导致酶活性测定出现假阴性，故对于严重溶血或输血患儿，需10～15 d后重新采集测定。

根据G6PD酶活性水平以及G6PD缺乏症临床表现的有无及程度，WHO将G6PD酶活性分五个亚型^[4,6]：(1)酶活性严重缺乏伴先天性非球形细胞溶血性贫血：酶活性接近0，在无明显诱因下出现慢性溶血，药物、感染、特殊食物等可诱发急性溶血，常引起新生儿高胆红素血症；(2)酶活性严重缺乏：酶活性低于正常的10%，药物、感染、特殊食物等可诱发急性溶血；(3)酶活性轻中度缺乏：酶活性为正常的10%～60%，临床症状轻重不一，药物可诱发急性溶血；(4)酶活性轻度降低至正常：酶活性为正常的60%～150%，一般无临床症状；(5)酶活性增高：酶活性可高于正常的150%，临床无症状。G6PD缺乏症患者的酶活性主要为1～3亚型。

2．基因诊断：

G6PD基因检测是G6PD缺乏症确诊的重要依据，尤其对于女性杂合子、临床疑似而生化诊断不明确或有家族史的患者。女性杂合子由于其X染色体可随机失活，导致部分女性可发病。基因诊断常用检测方法有Sanger测序、高分辨熔解曲线(high resolution melting, HRM)等DNA检测技术。

G6PD基因位于Xq28，长约20 kb，包含13个外显子，编码515个氨基酸的蛋白酶，起始密码子位于第2外显子，第1外显子不参与翻译^[1]。目前已报道的致病性变异有214种(http：//www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php？gene＝G6PD)。根据相关的表型(WHO建议的酶活性分类)，将G6PD缺乏症的致病性变异分为Ⅰ～Ⅳ类，Ⅰ类致病性变异导致酶活性严重缺乏伴先天性非球形细胞溶血性贫血，主要位于外显子6、10和13，这些致病性变异所编码的氨基酸多位于底物结合区、NADP^＋辅酶结合区等重要结构域。Ⅱ类致病性变异导致酶活性严重缺乏；Ⅲ类致病性变异导致酶活性轻中度缺乏；Ⅳ类致病性变异导致酶活性轻度降低或正常(主要为外显子5和9的致病性变异)。大部分导致G6PD缺乏症的致病性变异属于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类，极少数为Ⅳ类^[11]。

我国人群中已发现的G6PD致病性变异超过30种，绝大多数属Ⅱ类或Ⅲ类，分布有种族和地区特异性^[11,12,13]。我国常见的致病性变异有9种，分别为c.95A>G(p.His32Arg)、c.392G>T(p.Gly131Val)、c.487G>A(p.Gly163Ser)、c.493A>G(p.Asn165Asp)、c.592C>T(p.Arg198Cys)、c.1024C>T(p.Leu342Phe)、c.1360C>T(p.Arg454Cys)、c.1376G>T(p.Arg459Leu)和c.1388G>A(p.Arg463His)，这9种变异占总变异的90%以上，而其中c.95A>G(p.His32Arg)、c.1376G>T(p.Arg459Leu)和c.1388G>A(p.Arg463His)3种类型最常见，约占总变异的70%～80%^[2,12]。因此，基因诊断推荐首先进行热点变异检测的策略。

临床表现

G6PD缺乏症患者临床表现差异大，大部分患者终身可无临床症状，在不发病的情况下，该病通常不影响寿命及生活质量，仅小部分患者在食物、药物、感染诱发G6PD缺乏症下出现发作性溶血性贫血，甚至表现为自发性慢性非球形细胞性溶血性贫血。急性溶血期常见的临床表现包括有乏力、面色苍白、黄疸、腰痛，实验室检测提示非结合胆红素升高，血红蛋白降低，网状红细胞增多，血红蛋白尿等。G6PD缺乏症临床表现可分为以下几种表型^[14,15]：

1．新生儿高胆红素血症：

G6PD缺乏症是新生儿高胆红素血症常见和重要的危险因素^[16,17]，同时也是G6PD缺乏症高发区新生儿胆红素脑病的主要病因。G6PD缺乏症导致的新生儿高胆红素血症多发生于出生后2～4 d，也可提前至生后24 h内，以中重度多见，容易引起胆红素脑病，早产儿重于足月儿。新生儿G6PD缺乏导致黄疸的临床表现与遗传、环境等因素有关，例如G6PD缺乏同时合并尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1)缺陷可加重黄疸；产妇若使用了禁用、慎用氧化类药物、中草药，可通过乳汁诱发或加重新生儿黄疸，新生儿的衣物用樟脑丸(萘)存放过，也可诱发溶血。

2．食物、药物或感染诱发的急性发作性溶血：

常由于进食干鲜蚕豆及其制品后出现急性溶血，溶血可发生于任何年龄，儿童期常见，母乳喂养的婴儿可通过乳汁诱发溶血。但并非所有G6PD缺乏症个体进食蚕豆都可诱发溶血，溶血的发生与个体健康状况、进食蚕豆的量有关，生鲜蚕豆比蚕豆制品危害更大，蚕豆诱发的溶血常发生在24 h内。除蚕豆外，溶血的诱因还主要包括氧化类药物(表1)及感染(主要为肝炎病毒、巨细胞病毒、肺炎、伤寒)，绝大部分患者接触诱因后1～3 d发病^[18,19]，蚕豆诱发的溶血症状常重于药物诱发的溶血。

食物、药物或感染诱发的急性发作性溶血临床表现为全身不适、乏力、发热、寒战、血红蛋白尿、黄疸、贫血，重者可在短期内出现溶血危象、急性肾功能衰竭，危及生命。溶血多为自限性，时间一般持续1～2 d，长者可达10 d。在临床上常难预测某种药物是否会诱发G6PD缺乏症个体急性溶血发作，溶血的发生与个体的药代动力学差异、健康状况、是否合并其他疾病如感染，以及同时使用其他药物有关。

3．自发性慢性非球形细胞性溶血性贫血：

也称为"先天性非球形红细胞溶血性贫血"，是G6PD缺乏症的少见临床表型，通常在婴儿期或儿童期被诊断，表现为慢性自发性血管内、外溶血(血管外溶血为主)，红细胞中持续Heinz小体阳性，中重度贫血，或持续溶血性贫血，黄疸，肝脾肿大。发病年龄越小，病情越重。外源性诱因可并发急性发作性溶血，加重病情。

G6PD缺乏症除了要与新生儿期常见ABO、Rh溶血症鉴别外，尚需与其他自身免疫性溶血性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿以及少见的红细胞酶缺陷导致的溶血性贫血疾病(如己糖激酶缺陷、丙酮酸激酶缺陷等)相鉴别。

治疗及预防

1．治疗：

患儿在无溶血发作时无需特殊治疗。当出现急性溶血时，应立即阻断诱因，并对症治疗。当合并慢性溶血性贫血时，应根据贫血程度选择相应治疗，严重贫血可输入G6PD活性正常的红细胞或全血。对达到病理性黄疸的新生儿，应根据胆红素水平及个体情况，给予药物、蓝光或换血治疗，预防新生儿胆红素脑病的发生，其中蓝光治疗是最常用的安全有效的方法，能有效降低外周血胆红素浓度^[18,19]。

2．预防：

在高发地区应常规开展G6PD缺乏症的新生儿筛查。对于G6PD缺乏症患者及家属须及时给予健康教育，避免进食干鲜蚕豆及其制品，避免接触樟脑丸等日用品，尤其避免使用禁用、慎用氧化类药物(表1)。当出现急性溶血时，应立即停止接触和摄入可疑食物、药物，并按急性溶血性贫血的处理原则进行治疗。

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