N端脑钠肽前体与早产儿动脉导管未闭的研究进展中华医学会围产医学分会

文章导读：

1、动脉导管未闭（PDA）发展为症状性PDA是一个动态的过程，而症状性PDA的早产儿存在诸多的并发症。

2、对于早产儿，可检测血中的NT-proBNP水平，同时联合超声心动图对症状性PDA进行辅助诊断，并对症状性PDA的早期干预时机提供有用的临床信息，从而减少患儿住院时间及并发症的发生，进而改善患儿的远期生活质量。

3、BNP和NT-proBNP与早产儿相关疾病的研究较少，对于诊断早产儿PDA的NT-proBNP的水平范围，目前国内外尚未统一，有待进一步研究。

本文引用格式：王丽琼，陈涵强，杨长仪. N端脑钠肽前体与早产儿动脉导管未闭的研究进展[J]. 中华围产医学杂志, 2017,20(2):150-152. DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2017.02.018

动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）是早产儿常见的先天性心脏病之一，若发展为症状性PDA，容易引起一系列的并发症，如支气管肺发育不良、肺出血、充血性心力衰竭、脑室周围白质软化、坏死性小肠结肠炎、早产儿视网膜病、早产儿骨质发育不良、肾功能不全等[1-2]。目前，超声心动图仍是诊断PDA的金标准。虽然其具有无辐射、无创伤性的优点，但对PDA发展为症状性PDA进程中血流动力学的变化缺乏敏感性。因此，寻找能客观、早期筛查PDA的生物学标志物成为了当前的研究热点。有研究表明，N端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）有可能成为早产儿PDA早期诊断和治疗的辅助指标，并对症状性PDA治疗及干预时机的选择有一定的临床指导意义[3-5]。现对NT-proBNP与早产儿PDA的早期诊断及治疗的研究进展进行综述。

一、NT-proBNP的生物学特性

脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）最先在猪脑中发现，因此被称为“脑钠肽”，但后来研究发现其主要由室壁肌细胞合成和分泌。当心室容量和压力负荷增加时，心肌细胞受到牵张刺激，脑钠肽前体（pro-brain natriuretic peptide，proBNP）蛋白合成并水解为由32个氨基酸组成的活性环状多肽，即BNP，同时还释放等摩尔的由76个氨基酸组成的非活性片段，即NT-proBNP。BNP通过跨膜区，与环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）受体偶联而发挥作用[6]。

BNP及NT-proBNP均是心脏容量负荷的标志物，生理净效应为降低心脏前、后负荷。两者对心血管系统的影响机制包括：较强的舒张血管作用，降低周围血管阻力；拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统；改善心肌重构；促进肾脏排钠利尿[7]。

NT-proBNP半衰期为60~120 min，BNP半衰期仅为22 min。NT-proBNP主要通过肾脏清除，故肾功能对其影响较大；而BNP主要通过受体途径清除，不受肾功能影响。但NT-proBNP具有无生物活性、清除慢、半衰期长、分子量大，血浆浓度及体外稳定性均高于BNP，在患儿体内昼夜无明显变化等特点。因此，目前临床更倾向于将NT-proBNP作为检测心功能的指标。

二、NT-proBNP在PDA诊断中的价值

当静脉回流受阻时，外周阻力增加，心室内压力升高，心室肌收缩及舒张功能障碍，从而使得室壁肌细胞合成和分泌NT-proBNP增加。

Zhou等[8]在儿童心力衰竭与NT-proBNP的相关研究中发现，与无心力衰竭的儿童相比，心力衰竭儿童的NT-proBNP水平明显升高，且与心力衰竭的严重程度呈正相关。基于NT-proBNP的生物学特性，当早产儿PDA发展到症状性PDA时，可出现心力衰竭，此时NT-proBNP的水平亦升高。王艳[9]研究表明，NT-proBNP为2 479 pmol/L时，其诊断症状性PDA的敏感性为85%，特异性为85%。

有研究表明，检测血清BNP水平可以对早产儿症状性PDA进行早期筛查[10-11]。Kalra等[12]研究发现，根据超声心动图的结果可将早产儿PDA分为已闭型、小型、中型和大型4种类型，BNP中位数水平依次为23.6、66.1、284.0及2 410.0 ng/L（P＜0.001），说明BNP水平与PDA的直径具有相关性，即BNP水平越高，直径越大。此外，其他相关研究[3,9,13-17]也表明，在早产儿PDA中，BNP和NT-proBNP与动脉导管的直径大小、左心房/主动脉根部内径比值（ratio of the left atrium to aortic root diameter，LA/AO）、PDA左向右分流的程度及其闭合的治疗中都具有相关性。对于症状性PDA的早产儿，其动脉导管的直径越大，其左肺动脉和左室流出道舒张末期血流速度越快，LA/AO越高，NT-proBNP水平也相应升高[10]。因此，NT-proBNP可以作为早期诊断PDA的辅助指标。

症状性PDA早产儿若大量血液长期流向肺循环，肺小动脉可出现反应性痉挛，造成肺动脉高压，导致心脏后负荷增加而易出现心力衰竭[18]。Zhou等[8]研究表明，虽然肌钙蛋白（cardiac troponin，cTn）对于心力衰竭评估预后和诊断上具有较高的敏感性和特异性，是临床上常用于诊断心力衰竭的生物标记物，但是作为蛋白质复合物的cTnI在心力衰竭的早期阶段却易于降解，故其体外稳定性不如NT-proBNP。因此，cTnI无法成为诊断心力衰竭早期阶段的敏感指标。Oh等[19]研究亦表明，在预测心血管死亡事件上，NT-proBNP更优于cTnT。当cTnT以0.08 ng/ml为诊断界值时，其诊断心力衰竭的敏感性为78.6%，特异性为72.4%[20]。丛辉等[21]研究发现，心力衰竭患者的NT-proBNP的敏感性为88.6%，特异性为60.6%。另外，有研究认为，联合应用NT-proBNP及cTnT对早期诊断心力衰竭患儿具有协同作用[22]。当NT-proBNP诊断界值为3 200 pmol/L，cTnT为0.08 ng/ml时，两者联合诊断儿童心力衰竭的敏感性及特异性均有提升，分别为89.5%和85.7%[22]。因此，临床可以考虑将NT-proBNP与其他的心功能指标联合应用来早期诊断早产儿PDA，但目前国内外的相关研究较少，有待于后期的探索。

三、NT-proBNP在PDA治疗中的指导作用

PDA的治疗方法有药物治疗、手术治疗及保守治疗3种，但对于何时选择哪种治疗方案仍存在较大的争议。目前药物治疗仍是治疗早产儿PDA的主要手段。国内药物治疗首选布洛芬，因口服布洛芬引起肾脏及胃肠道的不良反应较吲哚美辛少，且与静脉制剂的吲哚美辛的有效性和安全性相当。Ding等[23]研究表明，布洛芬组早产儿口服1个疗程时，PDA有较高的关闭率；早产儿在生后第3天和第7天，布洛芬组的NT-proBNP水平均低于安慰剂组（P值均＜0.05）。提示NT-proBNP可能在布洛芬对早产儿PDA的治疗中起着一定的指导作用。早产儿NT-proBNP水平越高，合并PDA的可能性越高，而使用布洛芬治疗有效的早产儿的血浆NT-proBNP水平下降幅度显著大于治疗无效者[2-3，24-26]。

Nuntnarumit等[4]对50例PDA早产儿采取干预时机的研究结果表明，19例（38%）患儿的血浆NT-proBNP水平均高于预计发展为症状性PDA的NT-proBNP水平界值（即均＞10 180 pg/ml），并接受了吲哚美辛治疗，同时在生后第7天复查超声心动图结果表明，均未发展为症状性PDA；而31例（62%）患儿血浆NT-proBNP水平均低于界值，且未接受吲哚美辛治疗，其中仅有1例发展成症状性PDA。此外，50例早产儿均未出现动脉导管重新或持续性开放，也均未接受手术治疗。可见，NT-proBNP水平对于PDA的早期治疗时机的选择是具有临床意义的，不但可以减少症状性PDA及并发症的发生，还可减少早产儿对药物及手术治疗不耐受等情况的发生。

尽管低水平NT-proBNP可以作为预测早产儿早期PDA动脉导管自发闭合的一种较为可靠的标志物[4]。但有学者认为，NT-proBNP水平高的PDA早产儿并不一定需要治疗，因其易受PDA的其他影响因素的影响[14]。败血症、肺动脉高压、呼吸窘迫综合征、肺炎、支气管肺发育不良等疾病，均可使NT-proBNP水平明显升高[10,27-29]。提示参与NT-proBNP调节的因素中，除心肌功能异常外，还可能有其他因素，作用机制包括细菌毒素直接作用、免疫调节、基因调控、心肌能量代谢障碍、心肌细胞凋亡及心肌肾素-血管紧张素系统等。因此，当PDA与原发病同时存在时，NT-proBNP水平的升高仅可作为参考，诊疗方案的确定还要依据患儿的病史及临床症状等。

综上所述，PDA发展为症状性PDA是一个动态的过程，而症状性PDA的早产儿存在诸多的并发症。对于早产儿，可检测血中的NT-proBNP水平，同时联合超声心动图对症状性PDA进行辅助诊断，并对症状性PDA的早期干预时机提供有用的临床信息，从而减少患儿住院时间及并发症的发生，进而改善患儿的远期生活质量。然而，BNP和NT-proBNP与早产儿相关疾病的研究较少，对于诊断早产儿PDA的NT-proBNP的水平范围，目前国内外尚未统一，有待进一步研究。

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