2022.12.16

美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)在2016年发表了一份关于使用无细胞DNA进行胎儿非整倍体无创产前筛查(NIPS)的立场声明，其中建议所有妊娠期妇女了解NIPS的可用性及其对检测常见三体的卓越敏感性(13、18和21号染色体)。此外，应向所有孕妇提供NIPS和检测前后咨询。但目前卫生系统中存在不公平现象，许多患者没有被提供或意识到这种筛查技术。为了解决这些差异，本指南根据ACMG最近开展的系统证据回顾结果提出了推荐，并阐明了NIPS对所有妊娠期妇女染色体疾病筛查用途。本循证指南(EBG)取代2016年的立场声明。

在引入NIPS之前，胎儿T21(T21)和/或18三体(T18)的传统筛查包括在妊娠早期、中期或联合筛查的多种策略。表1列出了最常见的筛查方法以及报道的T21检出率。表2比较了NIPS与传统筛查的许多关键区别。

NIPS于2011年末引入临床实践。20世纪80年代后期传统血清筛查开始在临床应用，NIPS的主要焦点是识别T21。NIPS随着应用的不断扩展而不断发展，远远超出了传统筛查所涵盖的常见三体，因为该技术可以分析整个胎儿基因组。一些额外发现有可能在分析有效性和临床实用性方面存在很大可变性。更值得注意的是，一般风险人群使用NIPS导致其在所有年龄和风险群体中广泛使用，并被一些国家卫生保健系统采用，但各地临床使用存在很大的不平衡。

NIPS临床使用已经超越了传统筛查检测T21及其他三体，系统性回顾还评估了目前可用的证据，审查了NIPS对筛查性染色体非整倍体(SCA)、罕见常染色体三体(RAT)和拷贝数变异(CNVs )，这些在传统筛查方法是不可能做到的。

该指南阐述了NIPS在单胎或双胎妊娠中的应用。在回顾了已发表的研究后，很明显，许多报告并没有一致地提供被检查队列中高风险人群相对于其他人群的具体比例。在美国，据估计，超过35岁的孕妇比例约为19%。因此本指南所指普通风险人群主要是预产期年龄＜35岁的孕妇。

表1 妊娠期对T21筛查的传统方法/方案

表2 NIPS与传统筛查比较

基于循证的指南摘要

• 所有单胎孕妇为筛查T21\T18\T13，ACMG推荐 NIPS优于传统筛查（强推荐，高质量证据）。NIPS对T21的检出率为98.8%假阳性率为0.04%；T18检出率为98.83%，T13为92.85%，假阳性率分别为0.07%和0.04%。

• 所有双胎孕妇为筛查T21\T18\T13，ACMG推荐 NIPS优于传统筛查（强推荐，高质量证据）。对T21敏感度为98.2%，特异度为99.9%；对于T18/T13敏感度分别为90%和80%，特异度分别为99.95%和99.93%。

• 对于单胎妊娠为筛查性染色体异常（SCA），ACMG推荐采用NIPS（强推荐，高质量证据）。NIPS对SCA的筛查主要对4种常见类型:X单体，XXX，XXY，和XYY。SCA总检出率为99.6%，特异度为99.8%。但在不同SCAs的PPVs中存在差异。应在检测前后给予咨询SCA可能存在嵌合。

• ACMG建议对所有孕妇使用NIPS筛查22q11.2 缺失综合征。（条件推荐，中等质量证据）。对于个人而言，任何CNV都是罕见的，然而，22q11.2缺失综合征 (22q11.2DS)是最常见的致病性CNV，估计发病率范围为1/990-1/2148。并不清楚年龄对胎儿CNVs发生率的影响。证据表明NIPS对CNV检出的敏感性和特异性低于常见三体和SCAs。

• 目前，除22q11.2缺失综合征外，尚无充足证据推荐对其他CNV常规筛查（不推荐，缺乏临床相关证据）。

• 目前，尚无充足证据推荐或不推荐采用NIPS对RATs（其他罕见三体）筛查（不推荐，缺乏临床相关证据）。

临床应用

从历史上看，高龄产妇是诊断检查的单一最大指征。几项研究报告已经证明，在引入NIPS后，诊断检查的数量显著下降。

系统综述确定了几项研究，包括具有混合适应症的患者，当NIPS用作初级筛查或二级筛查(传统筛查异常之后)时，这些患者在诊断检查中均表现出重复性。总体而言，纳入的报告显示，根据人群和适应症，诊断程序减少了31%-79%。

诊断检查的主要适应症还通常包括在中期妊娠解剖检查时发现异常和/或“软指标”。许多专业学会表示，诊断检查是阳性传统筛查之后的首选评估方法，但也表示，NIPS是一种可接受的替代方法，并就局限性进行适当的咨询。许多病人如果传统筛查为阳性结果时，使用NIPS作为二级筛查(而不是诊断检查)。

在妊娠中期进行产前超声检查，通过评估“软指标”的存在，历来被用于调整胎儿T21或T18的风险，在胎儿超声检查中出现软标记物后常规予以羊穿，但现在如果既往未做筛查，也可提供NIPS。如果NIPS显示风险降低，通常不建议进一步检查。这是因为软指标的存在与绝对风险无关，而与似然比有关，任何标志物都不足以抵消与NIPS阴性结果预测的风险降低程度。

另一种重要衡量预测效能的指标是阳性预测值（PPV）。NIPS的T21 PPV为50%-95%，这意味着需要1.1-2次羊穿，以确认胎儿可能存在的三体。T21的传统筛查PPV约为2.2%-3.6%，根据特定的传统筛查算法，这意味着需要进行28-45次诊断程序来确认一个病例。

“no-call”结果

系统回顾提示大约1%的NIPS样本不能提供结果，被称为“no-call”。对于这种情况最优处理尚不清楚，一定程度上取决于no-call潜在原因。最常见的解释是胎儿分数不足。重复检测（稍晚孕周）在75-80%的患者中能获得结果。

一些研究认为这种“no-call”结果，胎儿染色体异常率高于预期。但也有研究并未证实这种相关性。ACOG和SMFM建议为“no-call”结果的个体提供诊断检查。许多母体疾病与较高“no-call”率有关。包括使用某些抗凝血剂、自身免疫性疾病和肥胖。有一些技术干预可以减少低胎儿分数的影响。目前没有研究确定这些合并症且“no-call”患者的最佳管理方法。低胎儿分数与许多不良结局相关，但妊娠并发症的确切发生率和监测方案尚未确定。

有报道称，双胎妊娠中NIPS“no-call”率高于单胎妊娠，这应作为检测前咨询的一部分。不同实验室使用专有算法来评估胎儿分数的是否充足，并倾向于使用两个胎儿分数中较低的一个来确定样本的充分性。这可能因两个胎盘质量不同导致，而后者可能与双胎之一存在非整倍体有关。

检测前后咨询

与所有产前筛查和诊断一样，适当的检测前后咨询是知情决策的重要组成部分。针对NIPS多个专业学会声明均强调了准确和完整的检测前后遗传咨询的重要性。2016年本学会立场声明中强调的NIPS咨询原则，包括提供最新、平衡、准确的信息和个性化、以患者为中心的咨询。

其他小组也列出了类似的检测前咨询关键点。咨询应包括讨论NIPS的选择和筛查性质、可筛查和不可筛查的疾病类型、检测结果类型(包括no call结果和偶然发现)、关于阳性和阴性预测值信息，以及对任何异常结果的建议。先前未知的亲代染色体异常可能表现为镶嵌或未完全覆盖，如22q11.2DS。

对阴性结果的检测后咨询应该强调风险降低，而不是风险消除，以及NIPS只筛查特定疾病，而不减少其他遗传疾病风险的事实。咨询中应包括神经管缺陷筛查的建议，因为NIPS不筛查胎儿结构异常。阳性结果的检测后咨询应包括结果的PPV讨论、筛查为阳性疾病的平衡描述，包括与特定疾病相关的疾病谱信息，以及NIPS结果的产前或产后确认建议。在作出终止妊娠决定之前，应特别强调需要产前诊断确认。此外，应为患者提供教育材料，这些材料由卫生保健专业团体和倡导组织合作开发。

利弊

在评估各种方案益处时，非整倍体筛查结果的时间是一个主要考虑因素。在早期妊娠获得筛查结果为孕妇提供了早期保证，或者在筛查阳性的情况下，有足够时间进行检测，以考虑妊娠计划。可能需要考虑分娩计划或转诊。如果选择终止妊娠，那么在妊娠早期终止妊娠会带来更大的安全性和更低的成本。

对于双胎妊娠，早期筛查也是有益的。双胎妊娠中非整倍体的诊断比单胎妊娠更复杂，并受到绒毛膜性和孕龄的影响。大多数双卵双胎对三体是不一致的，一个胎儿受影响而另一个胎儿为整倍体。应告知患者选择性减胎的可行性。大多数研究表明，早孕期减胎更安全；早期筛查和诊断具有明显优势。

系统回顾发现没有足够证据对NIPS的心理社会影响得出结论。可能存在潜在的医源性心理伤害，如与妊娠相关筛查、检测或干预相关的焦虑和压力，尤其是在胎儿评估方面。一些围绕产前筛查的焦虑和担忧可以通过适当的产前咨询来缓解。系统综述还发现没有证据表明NIPS比其他形式的筛查更可能导致这些类型的伤害。没有研究将与NIPS相关的潜在危害与传统筛查方法进行直接比较。

应更多强调患者的自主权。在筛查或诊断前后需要强调知情和共同决策。提供NIPS的卫生保健专业人员应熟知筛查低患病率疾病的局限性。患者必须接受全面的检测前咨询，详细说明NIPS的益处、局限性和风险，特别强调试验的筛查性质、假阳性结果的可能性以及对结果的适当随访。同样，检测后咨询对于彻底讨论筛查阳性结果的意义和影响至关重要。

NIPS技术的进步继续克服可能对部分妊娠个体产生的负面影响。前面提到的高体重指数患者出现无诊断结果的几率更大就是一个例子。尽管大多数实验室报告认为，在较晚孕周重新检测母体样本能够获得有效的筛查结果，但情况并非总是如此。应该追求提高高体重指数人群获得有效筛查结果的可能性技术，因为这提供了另一个提高健康公平性的机会。

由于NIPS有可能偶然发现某些母体疾病。包括识别母体染色体不平衡和未发现的母体恶性肿瘤。

据估计，每100，000名孕妇中有25-27人在妊娠期间患有恶性肿瘤，最常见的是乳腺癌。当进行NIPS时，可以检测出发生在恶性细胞中的基因组畸变。当NIPS结果显示多重非整倍体或常染色体单体而诊断检查未发现异常时，母体恶性肿瘤的可能性最高。

没有关于NIPS识别母体肿瘤的敏感性或特异性的数据。此外，对于NIPS结果提示为肿瘤性疾病的个体，没有有效的临床评估方法，尽管一些中心提出了建议方案。系统回顾也未确定此类患者的最佳评估方法。

NIPS可能导致母体基因组异常的鉴定识别。当NIPS结果可疑但胎儿未被证实的染色体变异时，应考虑进行亲代染色体分析由实验室解释指导。母体基因组变异的识别鉴定是否与临床获益或损害相关还没有被系统评估。传统血清筛查异常和母体基因组变异之间是否存在相关性目前未知。目前的科学证据不足以回答NIPS是否比传统筛查能识别更多母体疾病的问题。也没有足够证据说明在妊娠期间识别这些母体疾病的相对风险/益处。

经济因素考虑

系统回顾确定了10项研究，旨在解决在一般风险人群中实施NIPS的经济影响。一些研究调查了一线筛查，而其他研究探讨了二级筛查(作为异常传统筛查的后续措施)。循证研究小组专注于将NIPS作为初级筛查，因为其具有卓越的临床实用性和在整个孕期范围内的可用性。

经济影响取决于多种因素，包括患者群体、卫生保健系统、政府或第三方支付、检测零售或折扣价格，以及评估阳性NIPS的下游成本。大多数研究着眼于筛查和检测成本，但不包括后续时间范围(如，抚养一个患有染色体疾病孩子的相关成本)。

成本效益的定义因使用哪个利益攸关方的观点而异。对于患者来说，与传统方法相比，在妊娠早期获得可靠结果是NIPS的主要优势。检出一个T21病例的成本经常用于经济分析，但并不能反映早期可靠筛查结果的患者所经历检测的价值。

系统回顾确认，大多数现有文献都是从公共支付者的角度出发，而非孕妇角度。尽管如此，结论是，在某些筛选策略中，用NIPS进行初级筛选可能更具成本效益。

考虑到在采用NIPS筛查后续进行的诊断检查显著减少，大部分节约的成本高度依赖于跨中心和保险计划的诊断检查定价。不同国家及其各自的卫生保健系统可能存在巨大的成本差异，因此不适合进行系统研究。

NIPS对孕妇个体的价值超出了检测价格。在评估经济影响时，没有研究量化患者观点。

结论

这项循证指南的主要结果是，ACMG建议对所有孕妇进行NIPS，而不是传统的常见三体(单胎和双胎妊娠)和SCA(单胎妊娠)筛查。这一建议主要是由NIPS总体优良筛查特性所指引。此外，从妊娠早期单次抽血获得结果的便利性对患者也有利。

将NIPS引入临床实践已经导致侵入性(诊断性)检查显著减少。患者认为有能力进行可靠和准确的筛查是一个很大好处，因为这种筛查可以避免诊断性检查的需要。

为了提供最高水平的护理和有意义的建议，详细和彻底的咨询不可或缺。应保证这种咨询的各种信息传递。

需要进一步研究解决国家实施计划的几个方面。CNV筛查值得进一步验证。NIPS提供者的教育和培训应标准化，并随着新技术拓展而更新。应开发和验证不涉及营销利益并提供有充分依据的益处和筛查限制的信息教育材料。潜在危害的影响仍未得到充分研究，应针对不同NIPS检测中包含的各种异常情况。

NIPS是改变产前管理实践的进步。在普通风险人群中的推广应用应该以严谨、认真的态度来进行。