端粒作为细胞寿命的生物钟，是反映衰老、炎症和氧化应激的重要生物学指标^[1]。胎盘细胞的衰老与端粒长度和端粒酶活性的改变有关；端粒可介导氧化应激，影响胎盘功能，进而导致不良妊娠结局^[2]。端粒长度和端粒酶活性在产科疾病中的重要性已得到初步凸显，越来越多的证据表明端粒-端粒酶系统的稳态与不良妊娠结局相关，为妊娠疾病的预防及诊疗提供了新的思路。

端粒是位于染色体末端的重复DNA序列和蛋白质的复合体，对维持染色体的稳定性至关重要。端粒长度随着细胞分裂的次数增加而逐渐缩短，反映了细胞年龄和衰老时间，被称为控制寿命的“生命时钟”^[1]。当端粒达到极短长度时，引起一系列DNA损伤反应，使染色体稳定性下降，引发细胞衰老。功能失调的端粒倾向于形成聚集体（telomere aggregate，TA）。TA由端粒的端到端融合组成，参与衰老过程，并在细胞衰老过程中逐渐形成。

端粒酶是一种核糖核蛋白复合酶，由作为模板的RNA亚单位（TERC）和人类端粒酶逆转录酶催化蛋白域（hTERT）两部分组成，主要作用为维持端粒的长度，减少染色体损伤^[1]。端粒DNA进行性缩短的速度不是恒定的，环境因素或病理性因素如高血糖、缺氧、炎症或氧化应激等都可加速端粒的缩短。 

胎盘在胎儿和母亲之间提供营养和气体交换，是胎儿正常生长发育以及维持健康妊娠所必需的。随着妊娠的进展，胎盘细胞逐渐老化，这是正常的生理性重塑。但如果内外环境发生改变，使衰老途径持续触发以及衰老细胞长期积累，就会加速胎盘衰老，造成不可逆的周期停滞，最终会导致胎盘功能障碍，引起妊娠相关疾病的发生^[3]。研究表明，胎盘细胞的衰老与端粒缩短及端粒酶活性的改变有关。端粒作为衰老、炎症和氧化应激的重要生物学指标，介导了氧化应激对胎盘功能的影响^[2]。

2015年PHILLOPPE^[4]提出“端粒-妊娠时钟”的观点，指出在胎盘中短端粒的峰值决定了滋养层细胞凋亡的时间，从而影响了胎盘的功能和妊娠结局^[5]。对正常妊娠和不良妊娠［包括子痫前期（pre-eclampsia，PE）、妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）、胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）、早产和复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）］胎盘中的端粒-端粒酶系统进行研究有助于揭示其与多种产科并发症之间的关联^[6]。

PE是一种妊娠特异性综合征，其诊断标准为妊娠20周后出现收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg，且24h尿蛋白＞0.3g或随机尿蛋白阳性^[7]。PE确切的病理生理学机制尚不清楚，目前的研究多将其归因于与血管重塑受损和胎盘内氧化应激水平升高^[8-10]。PE的发生发展与端粒-端粒酶系统的稳态有关，但研究结论并不一致。 

大多数学者认为PE的胎盘样本中端粒的稳态被破坏，端粒长度明显短于正常妊娠组，且TA数量增多，衰老标志物信号增强^[11-13]。进一步研究发现，与晚发型PE相比，早发型PE滋养层细胞的端粒更短，TA数量更多^[11]。但BROADY等^[14]和WILSON等^[15]的研究没有发现PE与对照组胎盘端粒长度存在显著差异。BIRON-SHENTAL等^[16]的研究表明，在PE胎盘组织中，hTERT的表达降低。但 GEIFMAN-HOLTZMAN等^[17]认为PE胎盘中hTERT mRNA表达水平明显高于对照组，且不同类型的妊娠期高血压疾病的hTERT表达水平均升高。新近研究发现在PE 孕妇血清中端粒酶水平显著高于对照组^[18]，可能是由于PE患者存在更为明显的氧化应激、炎症和内皮功能障碍^[19-20]。未来可针对PE母体血清、脐带及胎盘的端粒和端粒酶进一步进行遗传分析，以更好地揭示端粒-端粒酶系统在PE发生发展中的作用。

GDM是产科最常见的并发症之一，其病理机制主要涉及胰岛素抵抗和炎症反应，其中氧化应激起关键作用。糖尿病状态下的高血糖会增加氧化应激，从而加速端粒长度的缩短^[21]。研究显示，GDM孕妇胎盘端粒长度明显缩短^[22-23]。BIRON-SHENTAL等^[23]进一步分析发现妊娠期血糖控制不良的GDM孕妇的胎盘短端粒比例明显高于健康孕妇，不受控制的高血糖可导致端粒缩短，促进滋养层细胞衰老，增加不良妊娠结局。此外，与健康对照孕妇的胎盘相比，糖尿病孕妇的胎盘组织中hTERT表达水平较低，TERC基因拷贝数也较低^[24]，提示妊娠期高血糖可破坏滋养层细胞中端粒-端粒酶系统的稳态。使用二甲双胍和/或胰岛素治疗可防止胎盘端粒缩短，提示控制血糖对端粒具有保护作用^[21]。 

此外，有研究发现GDM孕妇在孕晚期时外周血端粒长度明显缩短^[25]。一项针对113例GDM和396例正常孕妇进行的病例对照研究评估了外周血端粒长度与GDM发生风险的关系，结果显示外周血端粒长度缩短可增加GDM的发生风险，进一步分析发现孕期脂质水平改变可能在端粒长度相关GDM的发病机制中起重要作用^[26]。 

端粒-端粒酶系统在糖尿病的发生及进展中起着重要作用。糖尿病患者的慢性炎症、氧化应激和胰岛素抵抗可能导致胰岛β细胞衰老、端粒缩短及端粒酶功能障碍，从而引起DNA损伤、胰岛β细胞死亡和代偿能力下降^[27-28]。糖尿病患者存在端粒缩短和端粒酶活性异常，端粒-端粒酶系统可能是一个潜在的治疗靶点，有助于减轻糖尿病及其血管并发症患者的DNA损伤和细胞凋亡。

FGR为胎儿体重低于同胎龄正常体重的第10百分位数，多由于胎儿受各种不良因素影响而未能达到其应有的生长潜能所致。胎盘发育不良和胎盘功能障碍是导致FGR最常见的原因。在FGR中滋养层细胞衰老加剧，衰老标记物p21和p16、肿瘤抑制蛋白p53、IL-6表达上调，抗凋亡蛋白Bcl-2表达降低^[29-30]。大量研究观察到胎盘滋养层细胞端粒长度的缩短与FGR存在明显相关性^{[12,16,30-33]}。相比正常孕妇，FGR胎盘端粒酶活性受到抑制，hTERT表达降低^[12,30,34]或缺失^[35-37]，且TERC拷贝数减少^[38]。尽管TOUTAIN等^[32]发现FGR胎盘中端粒缩短，但未观察到FGR与正常孕妇TERC拷贝数的差异。 

上述研究结果表明端粒-端粒酶系统的稳态、滋养层细胞的衰老与某些类型FGR的病理生理改变密切相关^[8]，并可能影响某些与成人疾病起源相关的宫内编程^[33,39]。该领域未来的研究应考虑比较胎盘介导的FGR发生早期和晚期端粒-端粒酶系统稳态的差异，以进一步深入了解端粒-端粒酶系统在胎盘介导的FGR发展过程中的作用。

早产是一种多因素导致的多种病理过程引起的综合征，是我国新生儿和5岁以下儿童死亡的重要原因，且可危害早产儿的远期健康。研究发现早产的发生原因可能包括：①免疫炎症；②子宫、胎盘组织重塑和生物发生；③内分泌异常；④血管功能及血管生成障碍；⑤代谢紊乱；⑥胎儿异常等^[40]。其中许多危险因素会产生代谢效应，增强母体的氧化应激和炎症反应，影响母体、胎盘组织和新生儿的端粒及端粒酶水平。 

端粒长度在早期胚胎中迅速增加，在受精后约5d达到最长^[41-42]，在随后的整个妊娠期内胎盘组织中的端粒长度逐渐下降，直到缩短至临界水平，引发细胞凋亡，释放更多的细胞游离DNA，激活Toll样受体9介导的促炎反应，启动分娩机制^[4,43]。如果母体内外环境发生变化，引起端粒-端粒酶系统稳态改变，引发胎盘过早衰老，则可能导致提前分娩^[44]。 

一项针对意大利人群的病例对照研究发现，胎膜早破型早产胎盘组织的端粒长度约为自然足月分娩者的1/2^[45]。SAROYO等^[46]也发现，相比足月分娩者，早产者的胎盘更早出现端粒缩短。端粒酶活性以及hTERT mRNA表达水平在早产胎盘组织中显著低于足月分娩者^[17,47]。这些研究结果提示，早产者的胎盘细胞提前发生了衰老^[44]，端粒-端粒酶系统在早产的发生发展中发挥着重要作用。 

既往关于端粒-端粒酶系统稳态与早产相关性的研究，大多在分娩时或出生后采用胎盘组织或脐带血进行分析。目前仅一项前瞻性研究发现在100例墨西哥孕妇中，早产孕妇的孕晚期外周血端粒长度明显短于足月分娩者，为孕期母体端粒水平与早产之间的关系提供了重要证据^[48]。未来的研究应基于较大规模的样本检测孕期不同阶段母亲外周血中端粒-端粒酶的水平，进一步明确孕期母体端粒-端粒酶水平及其变化是否可以在一定程度上反映分娩启动的时间，为预防或减少早产的发生提供新的思路。

RSA是导致继发性不孕的重要而难以解决的临床热点问题，影响着全球1%～5%的孕妇，且其发生率有逐年上升的趋势。目前仍有超过50%的RSA患者未发现明确病因。子宫内膜细胞中端粒长度和端粒酶活性在月经周期的不同阶段表现不同，子宫内膜细胞端粒-端粒酶的异常变化可能是RSA的重要原因之一^[49]。有研究发现，RSA孕妇的端粒长度较短，可能与更快的衰老速度有关^[50]。自然流产的绒毛组织中端粒长度明显缩短^[51]，且妊娠早期停育胚胎的滋养层中凋亡细胞数目明显增多^[52]。此外，PIRZADA等^[53]发现RSA患者胎儿组织的成纤维细胞端粒长度明显短于正常妊娠女性羊膜腔穿刺取得的成纤维细胞，可能与端粒结合蛋白TRF2和TPP1的基因表达下降有关，因此胚胎端粒结合蛋白异常可能也是RSA的重要原因之一。

综上所述，越来越多的研究明确了端粒长度和端粒酶活性异常改变与PE、GDM、FGR、早产和RSA之间的关联，表明端粒-端粒酶系统稳态在产科并发症中发挥着重要作用。目前针对端粒长度和端粒酶活性与不良妊娠结局关系的研究大多采用胎盘组织或脐带血进行分析，未来有必要进行纵向研究以确定这些关联的因果关系，以及端粒-端粒酶系统是否可作为胎盘健康的临床生物标志物。

本文发表于《中国医刊》2023年第58卷第1期，参考文献略。