"黄金一小时"策略是改善新生儿近、远期不良预后的重要举措，指在新生儿生后一小时内进行优化干预，包括新生儿复苏、转运及早期积极救治措施。早产及其并发症是新生儿死亡的主要原因之一。"黄金一小时"策略在早产儿领域的研究均证实其可增加早产儿的早期稳定性，降低并发症发生率，进一步改善预后。该文对早产儿"黄金一小时"研究进展进行综述，以期为早产儿救治持续质量改进提供依据。
Progress of golden hour strategy in preterm infants
The "golden hour" strategy is an important measure to improve the short-term and long-term prognosis of neonates.It refers to optimizing interventions within one hour after birth, including neonatal resuscitation, transportation and early active treatment measures.Preterm birth and its complications are one of the main causes of neonatal death.Studies about "golden hour" strategy in premature infants have confirmed that it can increase the early stability, reduce complications and improve prognosis of preterm infants.This article reviews recent progress of "golden hour" in preterm infants and provide more information about quality improvement in premature infants care.
据报道，全球每年有268万新生儿死亡，其中早产及其并发症是新生儿死亡的主要原因，占35%(94万/268万)[1]。早期积极的救护措施是提高早产儿存活率、改善预后的关键。"黄金一小时"策略由美国医生Reynolds于2009年首次应用于新生儿诊疗中，是指在生后一小时内对新生儿进行优化干预，最大限度减少其并发症的发生，以改善近、远期结局[2]。美国、加拿大等发达国家针对"黄金一小时"策略在早产儿领域的研究均证实其可增加早产儿的早期稳定性，改善预后[3,4]。现将相关研究综述如下，以期为早产儿救治持续质量改进提供依据。早产儿需要复苏的概率明显高于足月儿，胎龄越小，需要复苏干预的措施越多，病死率和严重并发症发生率越高。2020年美国新生儿复苏指南特别强调早产儿复苏团队的建立和有效的团队行为(预期、沟通、通报、设备检查和角色分配)对复苏和稳定早产儿至关重要，可改善早产儿结局(1级推荐)[5]。研究表明，团队培训能增加有效团队行为并缩短复苏持续时间[6]。2021版《中国新生儿复苏指南》强调产前咨询有利于指导复苏准备工作，制定合理的复苏策略(建议等级1级，证据级别B-NR级)[7]。中华围产医学分会建议出生胎龄≥24周的早产儿应积极救治，对22~23周且生后活力较好者可予救治[8]。父母的救治态度对早产儿尤其是极早、超早产儿的救治及存活情况影响很大。2018年我国25家Ⅲ级新生儿重症监护室(neonatal intensive care unit，NICU)对极低出生体重儿(very low birth weight infants，VLBWI)的研究显示VLBWI中有22.6%放弃治疗自动出院，而超低出生体重儿中有31.8%自动出院[9]。良好的医患沟通可以减少父母焦虑，增强救治信心，为早产儿争取最佳救治条件。因此，关于早产儿复苏团队建设及产前咨询，"黄金一小时"策略强调：建立早产儿复苏团队，做好产前咨询及医患沟通，以提高复苏成功率，降低病死率和远期不良预后的风险[5,7]。从胎儿到新生儿过渡的关键时期，保持全身血流稳定和组织灌注良好对早产儿至关重要。早产儿在生后早期易并发脑室内出血(intraventricular hemorrhage，IVH)，增加脑损伤风险，导致远期神经系统损害，而这些并发症与围生期血流动力学改变密切相关[10]。Cerbo等[11]研究证实低血流量和缺血灌注会增加Ⅲ-Ⅳ级IVH或死亡的风险。早产儿在"黄金一小时"内循环管理的目标主要是维持正常的心率、血压和灌注。推荐使用超声心动图进行早期评估，留置导管监测血压，同时监测心率、灌注及血乳酸水平等有助于早期识别代偿性休克[2,10]。研究显示，实施"黄金一小时"策略管理后脐血管置管速度增快(35 min vs 56 min，P<0.001)，IVH的发生率明显下降(18% vs 46%，P＝0.03)[2]。对生后不需要复苏的早产儿，"黄金一小时"策略推荐进行延迟脐带结扎(delayed cord clamping，DCC)(超过30s)。Meta分析发现，与立即结扎脐带相比，DCC可降低早产儿病死率，减少IVH的发生[12]。Mercer等[13]研究表明，实施DCC的早产儿，在纠正胎龄18~22月龄时Bayley-Ⅲ运动综合评分<85分的机会降低了68%。2019年JAMA上的一项早产儿RCT研究显示，对于23~27周分娩的早产儿，实施脐带挤压患儿的严重IVH或死亡风险显著高于DCC患儿(分别为22%和6%，P＝0.002)[14]，因此不推荐对超早产儿(<28周)进行脐带挤压。在早产儿生后早期的循环管理上"黄金一小时"策略推荐：延迟脐带结扎、尽早建立静脉通路、监测血压，必要时液体复苏和使用血管活性药物，以改善早产儿近、远期预后。
低体温在早产儿中很常见，尤其是小胎龄和低体重儿，未及时处理可导致严重并发症或死亡[15]。一项关于1764例早产儿的研究发现，在生后5 min存在低体温的早产儿占44%，入NICU时低体温早产儿占51%[16]。Laptook等[15]早期研究发现VLBWI入院时体温每下降1 ℃，晚发型败血症发生率增加11%，病死率增加28%；随后又对9 031例<33周早产儿的研究证实，随着入院体温升高，死亡的风险下降。因此，早产儿在"黄金一小时"内维持正常体温至关重要。"黄金一小时"策略推荐产房室温为24~26 ℃，早产儿生后体温稳定在36.5~37.5 ℃之间。发表在JAMA上的一项9 833例早产儿研究显示，当入院体温在36.5~37.2 ℃时，严重神经损伤、早产儿视网膜病变、新生儿坏死性小肠结肠炎、支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)的发生率最低[17]。Croop等[3]研究发现实施"黄金一小时"策略后低体温的发生率显著下降(59% vs 38%，P＝0.001)，有利于尽早实现早产儿早期稳定(110 min vs 92 min，P＝0.0035)。对早产儿实施单一或联合保暖措施可以减少机体散热，降低入院低体温的发生率，改善临床结局[18,19]。一项Meta分析显示，用塑料袋包裹及对空气加热湿化可降低早产儿严重脑损伤风险和死亡风险[18]。杨春燕等[19]报道，与进行常规护理的早产儿相比，采取联合保暖措施者低体温发生率显著降低(40.5% vs 92.5%，P<0.01)。
综上，对于早产儿的体温管理"黄金一小时"策略推荐：在早产儿分娩前，产房温度维持在24~26 ℃，预热物品及转运暖箱，对<32周的早产儿生后立即用聚乙烯塑料薄膜进行包裹，预热NICU暖箱，维持体温稳定在36.5~37.5 ℃，以减少低体温导致的严重并发症、降低病死率、改善患儿临床结局[17,19]。早产儿呼吸系统发育不成熟，易发生呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome，RDS)、呼吸暂停、BPD等，生后早期积极的呼吸支持至关重要，直接影响早产儿存活和生存质量。早产儿是缺氧再灌注损伤的高危人群。高浓度氧暴露会引起氧化应激，使肺组织细胞受损与重构，引起新生儿高氧肺损伤，增加BPD发生风险。胎龄<35周的早产儿，复苏应从低浓度氧(21%~30%)开始，逐渐增加到目标氧饱和度；对于≥35周的早产儿进行空气复苏[7]。当早产儿进入NICU后，应使用脉搏血氧仪监测脉搏血氧饱和度(pulse oxygen saturation，SpO2)，并维持SpO2在90%~95%。2021版《中国新生儿复苏指南》建议在初始复苏后仍没有自主呼吸或心率<100次/min的早产儿应给予正压通气(建议等级1级，证据级别B-NR级)。推荐使用T组合复苏器，设定吸气峰压20~25 cmH2O(1 cmH2O＝0.098 kPa)，呼气末正压5 cmH2O，频率40~60次/min，同时连接空氧混合仪控制氧浓度，不推荐使用持续肺膨胀策略(建议等级3级，证据级别B-R级)[7]。2019年Kirpalani等[20]对极早产儿的研究显示，与间歇正压通气相比，持续通气并没有降低BPD或纠正胎龄36周死亡的风险(aRD＝4.7%，P＝0.29)。早产儿肺容量及功能残气量较小，呼吸驱动力弱，持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)在吸气及呼气相均提供一定的正压，可降低气道阻力、减少呼吸做功、增加功能残气量、防止呼气末肺泡萎陷。可能发生RDS的高危儿和有自主呼吸的极早产儿生后应立即使用CPAP，必要时选择性使用肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)。Behnke等[21]对早产儿的研究发现，与气管插管相比，生后立即使用CPAP显著降低了BPD或死亡的风险(RR＝0.91，95%CI：0.84~0.99)。生后无自主呼吸或无创通气失败的早产儿需实施机械通气，推荐由经验丰富人员进行气管插管操作，插管应在30s内完成[7]。Peleg等[22]研究显示，采取"黄金一小时"策略后，早产儿BPD发生率显著降低(5.9% vs 12.4%，P＝0.028)。综上，在早产儿呼吸支持方面"黄金一小时"策略推荐：早产儿复苏时从低浓度氧(21%~30%)开始，使用T组合复苏器给予正压通气，不推荐持续肺膨胀策略，对易发生RDS的高危儿生后立即给予CPAP支持，必要时使用PS，以减少并发症的发生，降低病死率，改善患儿远期预后[7,22]。早产儿生后血糖调节机制不稳定，易发生低血糖，严重者可造成大脑永久性损伤。目前，关于<32周早产儿的研究显示低血糖发生率为34%~41%[23]。Wickström等[24]研究发现，与血糖正常者相比，早期患低血糖新生儿(<6 h)出现神经发育迟缓的风险增加1倍，认知发育迟缓的风险增加3倍。尽早开奶和积极静脉营养是预防低血糖发生和治疗无症状性低血糖的首要策略。高危早产儿应早期动态监测血糖，积极输注葡萄糖及补液，在"黄金一小时"内维持血糖水平在2.8~6.1 mmol/L。Croop等[3]研究表明，实施"黄金一小时"策略管理后，早产儿低血糖的发生率显著下降(18% vs 4%，P＝0.012)。无喂养禁忌证的早产儿应在"黄金一小时"内开始肠内喂养，优先选择母乳或捐赠人乳[25]；Lapidaire等[26]研究发现，母乳和捐赠人乳的摄入量每增加10%，新生儿感染的风险降低8%，新生儿坏死性小肠结肠炎发生风险降低12%。不能肠内喂养者，应在生后立即接受肠外营养，尽早建立静脉通路后开始补液，补液的目标是提供足够的能量、蛋白质和脂肪，并补充持续的不显性失水[2]。Khanam等[25]研究显示，积极的肠内外营养可以使VLBWI获得更好的生长结果(出院时体重增加43 g，身长增加1 cm)。因此，进行早产儿营养管理时"黄金一小时"策略推荐：早产儿生后尽早开奶，进入新生儿科后尽早建立静脉通路，给予积极的营养支持，减少低血糖发生，改善早期生长发育和远期神经发育，提高存活率。新生儿败血症在存活新生儿中的发生率为0.6%~0.9%，但在早产儿中的发生率可高达16.2%[27]。新生儿败血症是造成早产儿死亡的主要原因之一，幸存者也可能面临长期残疾的风险[1]。早发型败血症(early-onset septicemia，EOS)早期不易识别，且进展迅速，易导致严重并发症而死亡。早产儿EOS的高危因素有：胎膜早破、羊膜腔内感染(生殖道感染、羊水污染)、围生期窒息(胎儿窘迫、新生儿窒息)、产时发热、极低出生体重及肺部感染[27]。高危因素主要来源于围生期母体因素，因此早期识别围生期高危因素对诊治EOS十分重要。血培养是诊断败血症的金标准，然而其结果一般至少需要48~72 h，且阳性检出率较低。He等[28]研究发现在疑似EOS患儿中血培养阳性率仅4%左右。因此，对于疑似EOS的早产儿，应根据其围生期高危因素及早产程度，在"黄金一小时"内监测生命体征及感染指标，送检血培养，同时给予经验性抗生素治疗[29]。Lambeth等[30]研究表明实施"黄金一小时"策略管理后，VLBWI初始使用抗生素的时间缩短60 min。Peleg等[22]研究显示采取"黄金一小时"策略后，早产儿败血症发生率显著降低(10.4% vs 17.7%，P＝0.035)。在早产儿感染防治上"黄金一小时"策略推荐：识别早产儿围生期高危因素，有利于EOS的早期发现，合理使用抗生素治疗，降低病死率及并发症发生率，临床中应严格执行无菌技术，尽量避免有创操作，降低晚期感染风险，进一步改善预后。早产儿"黄金一小时"策略对早产儿的存活及预后有积极影响。本文从复苏团队建设、产前咨询及沟通、呼吸支持、循环、体温、营养管理和感染防治等关键环节概括了"黄金一小时"策略的研究进展，以期为早产儿救治持续质量改进提供依据。
