2022年WHO关于“产前糖皮质激素改善早产结局”的建议解读中华医学会围产医学分会

背景

1）全世界每年有1480万婴儿早产，其中大部分婴儿(81%)出生在亚洲和撒哈拉以南非洲的国家；

2）早产前给予糖皮质激素是改善早产儿预后的重要措施，可显著降低围产儿死亡、新生儿死亡、新生儿呼吸窘迫综合征，可能减少脑室内出血及儿童时期的发育迟缓，还可能降低坏死性小肠结肠炎、呼吸支持、出生后最初48h内全身感染等不良结局的发生；

3）2015年世界卫生组织（WHO）发表了关于干预措施以改善早产结局的建议，其中包含了产前糖皮质激素（ACS）使用的建议。近年来，关于ACS的使用又有了很多新的证据。2022年WHO更新了关于使用ACS改善早产结局的建议以取代2015年的建议。该建议包含1项关于产前糖皮质激素治疗（ACT）的总建议和10项子建议，下面将逐条进行解读。

推荐1.0：满足以下条件的情况下，推荐妊娠24～34周有早产高风险的孕妇行ACT：1）准确评估孕周；2）7d内早产可能性大；3）无母体感染临床证据；4）胜任分娩管理（包括能够识别和安全处理早产临产和分娩）；5）早产儿能够得到恰当治疗（包括复苏、袋鼠式护理、保暖、喂养支持、抗感染治疗、需要时CPAP等呼吸支持）（针对具体情况的建议）。

解读：

1）该推荐适用于本指南中与ACT有关的所有其他推荐(即推荐1.1至1.10);

2）7d内早产可能性大的情况包括: 未足月胎膜早破（PPROM）、自发性早产临产（早产临产定义：每h至少6次规律宫缩，且宫颈扩张≥3cm或消退≥75%）、通过引产或剖宫产的计划性早产；

3）准确的孕周评估对于ACT至关重要，避免对不符合条件的孕妇进行不必要的ACT；在不能进行超声评估孕周的情况下，不应常规使用ACS，特别是怀疑孕周超过34周的情况下;

4）WHO将34⁺⁰周作为ACT孕周上限，≥34周ACT的益处和风险之间的平衡存在不确定性(呼吸疾病的益处vs新生儿低血糖风险的增加)。WHO认为，限制34周前使用ACT是防止不安全使用ACS的合理保障，防止妊娠晚期有早产风险的孕妇使用ACS（因为孕周评估的准确性存在局限性）；不过加拿大妇产科医师协会（SOGC）、昆士兰临床指南（QCG）、英国皇家妇产科医师协会（RCOG）将35⁺⁰周作为ACT上限；

5）WHO将24⁺⁰周作为ACT孕周下限，＜24周的婴儿暴露于ACS与显著的临床益处相关；即使在资源充足的环境下行ACT，24周以下婴儿无重大并发症存活率仍很低；不同国家对24周以下新生儿的生命支持能力及态度不同，这直接关系到新生儿的存活率和长期发病率；SOGC、QCG、RCOG、世界围产医学协会联合围产医学基金会（WAPM/PMF）、欧洲围产医学会（EAPM）指南指出，妊娠22⁺⁰～23⁺⁶周，7d内有早产高风险的孕妇，经多学科会诊、咨询后，根据孕妇意愿及新生儿救治水平，若计划进行积极的新生儿复苏，则推荐使用ACS。

推荐1.1：ACT适用于未来7d内早产可能性较高的孕妇，即使预计可能无法完成整个ACS疗程（针对具体情况的建议）。

解读：

1）ACS给药到出生的时间间隔与早产儿结局之间存在关联，时间太短药效发挥不够充分，时间太长药效下降；

2）有足够的证据支持在ACS给药后1～7d分娩的新生儿获益最显著；

3）有证据表明，即使ACS给药后3h分娩，也有一定益处，因此，即使不能确定早产前是否能完成全程的治疗也应当使用ACS；

4）对于早产可能性不高的孕妇，不应为了“以防万一”而使用ACS，以免造成过度治疗。ACS给药至分娩间隔延长(≥3周)或足月分娩的新生儿可能造成潜在危害；据报道只有20%～40%的孕妇在接受ACS治疗后7d内分娩，超过45%的病例最终足月分娩。

推荐1.2：无论是单胎还是多胎妊娠，建议早产可能性高的孕妇行ACT（针对具体情况的建议）。

解读：

1）关于多胎妊娠使用ACS的证据较少，多胎妊娠ACT的益处尚存在不确定性，应在未来研究中纳入更多多胎以及分别报告单胎和多胎分娩结局；

2）基于ACT使单胎早产并发症得以改善，而早产多胎的严重发病率似乎与单胎没有区别，因此有理由假设多胎与单胎ACS的使用应该是相同的；

3）不建议对无早产风险的多胎妊娠常规行ACT，与单胎妊娠一样，7d内早产风险高的多胎妊娠才应使用ACS；

4）SOGC、WAPM/PMF、EAPM推荐：多胎妊娠ACS使用的适应证及剂量与单胎妊娠相同。

推荐1.3：对于PPROM且无临床感染征象的孕妇，建议行ACT（针对具体情况的建议）。

解读：

1）对于PPROM，ACS改善了母儿严重不良结局，单疗程ACS并没有增加母儿感染的风险；

2）对于胎膜破裂时间长和确诊或怀疑细菌感染的孕妇，WHO指出不应使用ACS；

3）对于PPROM且无临床感染征象的孕妇，建议行ACT

4）多疗程ACS是否增加PPROM感染风险目前尚无一致意见；WAPM/PMF指南对PPROM孕妇仅推荐单疗程ACS。

推荐1.4： 不建议对可能早产的绒毛膜羊膜炎孕妇进行ACT（不建议）。

解读：

1）当诊断临床绒毛膜羊膜炎时，应尽快终止妊娠避免进一步的宫内损伤；ACT不应以牺牲产妇或胎儿情况的及时分娩为代价；

2）因为ACS可能加剧感染，WHO指出有全身性感染(如败血症或结核病)证据的孕妇女应避免使用ACS；

3）2020年一篇高质量Cochrane meta分析发现，ACS并未增加绒毛膜羊膜炎、子宫内膜炎等母体感染的发生；

4)QCG指南指出，推荐或反对绒毛膜羊膜炎孕妇使用ACS的证据均不足，对于确诊或疑似绒毛膜羊膜炎且具有早产高风险的孕妇，根据个体情况可考虑使用ACS。

推荐1.5：计划在妊娠 34⁺⁰～36⁺⁶周行剖宫产的孕妇，不建议使用ACS（不建议）。

解读：

1）妊娠34⁺⁰～36⁺⁶周行剖宫产的孕妇行ACT时，缺乏益处与危害平衡的证据，虽然可降低新生儿呼吸系统发病率及肺表面活性剂的使用，单增加了新生儿低血糖的风险，且对新生儿的远期影响尚不明确；

2）WHO、SOGC、国际妇产科联盟、WAPM/PMF、EAPM均不推荐晚期早产常规使用ACS；

3）美国妇产科医师协会:对于7d内发生晚期早产风险高，且既往未接受ACS治疗者，建议给予单疗程ACS；

4）QCG：若7d内行择期剖宫产或胎肺可能不成熟的晚期早产可考虑提供ACS。

推荐1.6：建议对有妊娠期高血压疾病且早产可能性高的孕妇行ACT（针对具体情况的建议）。

解读：

1）ACS对高血压与非高血压孕妇及其新生儿的影响没有差异，均可降低早产儿的死亡率及发病率；

2）对于34周前7d内有早产高风险的高血压孕妇，WHO、QCG、RCOG指南推荐使用ACS。

推荐1.7：建议对有胎儿生长受限（FGR）且早产可能性高的孕妇行ACT（针对具体情况的建议）。

解读：

1）关于ACS对FGR益处的证据有限；没有证据表明ACS在FGR中与整个早产人群相比会有不同；

2）对于7d内有早产高风险的FGR，WHO建议给予ACS;

3)SOGC、WAPM/PMF指南:建议FGR使用ACS的适应证及剂量与正常妊娠相同。

推荐1.8：当早产可能性很高时，建议对妊娠合并糖尿病和妊娠期糖尿病孕妇行ACT，同时应采取干预措施以优化孕妇血糖控制（针对具体情况的建议）。

解读：

1）目前缺乏糖尿病孕妇使用ACS的证据，益处在于可降低母体糖尿病造成的早产儿呼吸系统疾病高风险，危害在于升高母体血糖，如果采取适当措施控制好血糖，对早产儿的益处大于母体危害；

2）临床医生应确保在怀孕前和怀孕期间严格控制孕妇血糖，以降低新生儿RDS的风险，并确保新生儿血糖监测；

3）与一般产科人群相比，糖尿病孕妇胎儿肺成熟延迟通常更为常见。对血糖控制不佳的糖尿病孕妇，WHO指出即使超过34周也可以考虑使用ACS；

4）糖尿病孕妇晚期早产使用ACS的证据相互矛盾，一方面:早产及母体糖尿病双重增加新生儿呼吸系统疾病风，WHO及QCG:对于糖尿病怀疑胎肺不成熟孕妇，即使超过34周也可考虑使用单疗程ACS；另一方面:孕妇糖尿病及晚期早产使用ACS会双重增加新生儿发生低血糖风险，美国母胎医学会不建议糖尿病孕妇晚期早产前使用ACS，因为晚期早产较不容易发生严重的呼吸系统并发症。

推荐1.9：建议肌注地塞米松或倍他米松（分次给药共24mg）作为ACT方案（建议）。

解读：

1）ACT方案：倍他米松：每次12 mg，每24 h一次，共2次；或地塞米松：每次6 mg，每12 h一次，共4次；

2）倍他米松和地塞米松均可有效促胎肺成熟，没有证据支持其中一种优于另一种；

3）地塞米松在成本较低和可获得性更广方面优于倍他米松，被列入WHO基本药物清单供孕妇使用，WHO目前正在进行使用不同剂量、方案和给药途径的ACS研究。

推荐1.10：距首次单疗程ACT超过7d，且经临床评估在未来7d内早产可能性很高的孕妇，建议使用单次重复疗程的ACS（建议）。

解读：

1）2022年Cochrane meta分析报道，首次ACS疗程后超过7d或更长时间仍有早产风险的孕妇，重复使用ACS与降低新生儿不良结局、呼吸发病率、补充氧气和使用表面活性剂有关，但平均出生体重略有下降，小于胎龄儿的风险也有所增加，不过WHO认为这些影响不如益处显著，建议为符合条件的孕妇重复一疗程ACS；

2）所有指南均不建议常规安排重复疗程ACS；

3）WHO使用重复疗程ACS必须同时满足以下条件：①未来7d内有早产可能性高；②距首次ACS疗程超过7d；③孕周24～34周。

4）重复疗程ACS只测试了倍他米松，但WHO认为没有理由不将建议扩大到地塞米松；

5）几乎所有指南均未推荐重复疗程ACS的最佳给药方案，一般采用首次疗程相同的给药方案。