新生儿和孕妇血清骨代谢生化指标相关性的研究进展中华医学会围产医学分会

摘要

骨代谢生化指标可以及时反映骨骼转换状态。骨代谢生化指标不仅对个体正常生长发育具有重要生理作用，而且与很多疾病的发生发展密切相关。本文从新生儿与母亲孕期血清骨代谢生化指标出发，对两者相关性研究的进展做一综述，以期为实现胎儿期充足的营养储备以及新生儿期个体化的营养指导提供参考。

【关键词】骨和骨组织；钙；磷；维生素D；婴儿，新生；孕妇

早产儿普遍存在先天性钙、磷储备不足等情况。当早产儿骨代谢生化指标水平超过机体代偿范围时，就有可能发生早产儿代谢性骨病（metabolic bone disease of prematurity， MBDP）等疾病。MBDP是指早产儿由于钙、磷代谢异常和维生素D含量不足导致骨矿化异常，进而引起骨小梁数量减少及骨皮质变薄，伴有或者不伴有佝偻病样临床表现。MBDP是造成早产儿近期及远期骨骼生长障碍的重要因素之一^［1］。MBDP的主要病因为钙、磷和维生素D等营养物质摄入不足^［2］。早产儿胎龄越小、出生体重越低，越容易发生MBDP^［3］。与单胎早产儿相比，双胎早产儿普遍胎龄较小，出生体重较轻^［4］，因此更应及早关注。临床上主要通过检测血或尿中的骨代谢生化指标早期识别MBDP。虽然有研究认为孕妇血清钙、磷、维生素D普遍高于新生儿，但研究结果尚不一致，仍需要大样本、多中心、严格设计的研究，以进一步提供证据。因此，如何为新生儿提供充足的宫内营养储备及适宜的生后营养水平，成为研究的热点。本文对新生儿与母亲产前血清骨代谢生化指标的相关性研究的进展做一综述，以期为实现胎儿期充足的营养储备以及新生儿期个体化的营养指导提供参考依据。

一、骨代谢生化指标

骨代谢生化指标是一组由成骨细胞或破骨细胞分泌的酶和激素及骨基质等代谢产物，主要来源于骨、软骨、软组织、皮肤、肝、肾、小肠、血液及内分泌腺体等，可及时反映骨骼转换状态。

骨代谢生化指标主要包括4大类，即钙磷代谢调节指标、骨形成标志物、骨吸收标志物以及激素与细胞因子等，其中骨形成标志物和骨吸收标志物共同称为骨转换标志物^［5］。临床上常用且检测较简便的血清骨代谢生化指标主要包括钙、磷和维生素D等。

1.钙、磷：血清钙和磷对机体骨代谢具有重要作用。离子钙是钙在血清中最具活性的形式，具有维持神经肌肉兴奋性、细胞膜完整性和细胞酶活性的作用，以及参与凝血、神经迁移、信号传导和细胞免疫等功能^［6］。新生儿低钙血症的发病率较高，国外和国内报道分别为76.0%^［7］和49.3%^［8］。研究表明，母亲孕期单纯补充钙剂，并不能提高新生儿血总钙及离子钙水平，但可以增加新生儿的骨密度；而孕期在补钙基础上补充维生素D，则可以增加新生儿血总钙及离子钙水平^［9］，其机制可能与维生素D促进钙离子的吸收和沉积有关。Busra等^［10］回顾性分析了新生儿重症监护病房收治的750例新生儿，检测其出生后3 d内的血清钙和维生素D水平。结果发现，56%的新生儿存在严重维生素D缺乏，早产儿早期发生低钙血症与维生素D缺乏有关。

磷是所有矿物质中含量仅次于钙的元素。磷具有较多的生理功能。机体中80%~90%的磷以羟磷灰石形式储存在骨骼和牙齿中，其余则以有机磷形式存在于软骨等组织中。磷既是辅酶和核酸的主要成分，又是构成细胞膜的必需成分之一，与钙一同参与神经传导、肌肉收缩和能量转运过程，具有稳定细胞代谢的作用。甲状旁腺激素（parathyroid hormone， PTH）、维生素D、生长激素与食物中的磷共同维持血磷的动态平衡。通常情况下，胎儿体内的钙和磷主要在妊娠中晚期获得，所以与足月儿相比，早产儿出生时矿物质含量储备更加不足^［11］。

2020年英国国家卫生和临床技术优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence）指南^［12］对于生后<2 d开始接受肠外营养的新生儿推荐的补充钙剂的起始剂量为0.8~1.0 mmol/（kg·d），48 h后逐渐增加至1.5~2.0 mmol/（kg·d）；磷酸盐从1.0 mmol/（kg·d）开始，48 h后逐渐增加至2.0 mmol/（kg·d）；对于生后≥2 d开始接受肠外营养的新生儿，推荐直接给予钙剂1.5~2.0 mmol/（kg·d）和磷酸盐2.0 mmol/（kg·d）。该指南还指出，适宜的钙磷比在骨代谢过程中同样发挥重要作用^［12］。有证据表明，较高的钙、磷含量有利于降低佝偻病、骨折和高钙尿症的发生率，并可增加骨密度^［13-16］，推荐钙磷比（0.75~1）∶1。但该指南未区分早产儿和足月儿。我国2013年指南建议早产儿和足月儿肠外营养期间钙补充量分别为0.6~0.8和0.5~0.6 mmol/（kg·d）；磷酸盐补充量分别为1.0~1.2和1.2~1.3 mmol/（kg·d），但并未提出合适的钙磷比^［17］。

2.维生素D：维生素D主要由皮肤经紫外线照射生成，此为内源性产生；也可通过食物获取，植物源性食物多含维生素D₂，而动物源性食物多含有维生素D₃，此为外源性摄入。进入体内的维生素D₂/D₃先经过肝脏代谢，转化为25-羟维生素D₃［25-hydroxy vitamin D₃， 25-(OH)D₃］，再经过肾脏处理生成1,25-二羟维生素D₃［1,25-dihydroxy vitamin D₃， 1,25-(OH)₂D₃］。该最终代谢产物进入小肠，能够影响小肠黏膜对钙、磷的吸收，进入骨骼会影响骨钙释放与形成，因此可以通过多种途径维持血钙稳定。

血清25-(OH)D₃是合成1,25-(OH)₂D₃的前体，并且是维生素D在血液中的主要运输形式，加之25-(OH)D₃在血液中浓度最高、稳定性最好、半衰期最长，因此25-(OH)D₃是评价维生素D营养状况的最佳指标^［18-20］。全球范围内维生素D缺乏较普遍，而孕妇和新生儿作为特殊群体，缺乏现象则更加明显^［21-24］。孕妇处于特殊生理时期，对各种营养物质的需要量明显增加，维生素D水平直接影响母婴健康和分娩结局^［25］。有研究表明，新生儿血清25-(OH)D₃最佳水平应≥75 nmol/L^［26］。美国儿科学会和美国内分泌学会发布的《维生素D缺乏的评价、治疗和预防的临床实践指南》^［27］中指出了新生儿血清维生素D水平情况，以血清25-(OH)D₃水平作为衡量指标，30~100 ng/ml为充足，21~29 ng/ml为不足，≤20 ng/ml为缺乏。此外，中华医学会儿科学分会推荐，对于妊娠后期处于秋冬季节的孕妇应适当补充维生素D 400~1 000 IU/d^［28］，同时补充钙1 000 mg/d，以促进维生素D的吸收^［29］。但应注意的是，孕妇不可过量摄入维生素D。当维生素D摄入量超过45 µg/d（1 800 IU/d），则可出现中毒反应^［29］。我国2008年发布的《维生素D缺乏性佝偻病防治建议》指出，新生儿应自生后2周开始补充维生素D 400 IU/d（10 µg/d）直至2岁；对于早产儿、低出生体重儿或双胎等高危人群，生后即应补充维生素D 800~1 000 IU/d（20~25 µg/d），3个月后改为400 IU/d（10 µg/d）^［30］。邓庆先等^［31］研究表明，以维生素D补充剂量作为分组依据，将极低出生体重儿（very low birth weight infant， VLBWI）分为高剂量组（补充维生素D 900 IU/d）和低剂量组（补充维生素 D 400 IU/d），2组新生儿均未出现维生素D过量，说明补充维生素D 900 IU/d对VLBWI是安全的。同时该研究发现，在新生儿维生素D补充剂量的安全范围内，VLBWI于8日龄开始补充维生素D能改善钙磷代谢状态，900 IU/d的效果好于400 IU/d^［31］。另外，一项meta分析显示，孕期补充维生素D可将新生儿低出生体重的风险降低45%（95%CI：13%～65%），使新生儿出生身长增加0.57 cm（95%CI：0.19～0.95 cm）^［32］。由此可见，在早期保证钙、磷摄入的情况下，补充维生素D，保证血清25-(OH)D₃在适宜水平，对于促进早产儿骨发育及预防MBDP具有重要意义。

二、孕妇与单胎新生儿血清骨代谢生化指标的相关性

母体孕期维生素D水平是新生儿出生时和婴儿早期维生素D缺乏的关键决定因素。Mahon等^［33］对424例孕妇的前瞻性研究发现，早在妊娠19周孕妇维生素D不足就会影响胎儿股骨发育，这表明应该在妊娠早期就采取措施改善孕妇的维生素D状况。Viljakainen等^［34］选取125例孕妇进行横断面研究，随访妊娠结局，并采集孕妇妊娠期前3个月、产后2 d静脉血和新生儿出生时脐带血，检测血清25-（OH）D₃和PTH，结果发现，尽管母亲的平均总维生素D摄入量（14.3 µg）符合北欧地区的建议水平（10 µg或400 IU/d）^［35］，但仍有71%的孕妇在妊娠期间缺乏维生素D，15%的新生儿缺乏维生素D，这提示可能需要修改与完善现有的孕妇营养建议。Elsary等^［7］采用横断面研究，运用结构化问卷方式选取2016年5月至10月在当地医院门诊就诊的100例孕妇，收集血清总钙、离子钙和维生素D水平等数据，结果发现，新生儿低钙血症患病率为76%，维生素D缺乏症患病率为38%，妊娠期间未规律补充维生素D的孕妇所产的新生儿发生低钙血症的比例为98.7%，因此认为，新生儿低钙血症的发生与母亲妊娠期间未规律补充维生素D具有显著关联。泰国学者对94对孕妇及其新生儿的研究检测了孕妇静脉血钙、磷、碱性磷酸酶、PTH和25-(OH)D₃等，以及新生儿脐带血维生素D水平，结果发现，孕妇静脉血和新生儿脐血的维生素D水平之间存在相关性（r=0.86，P<0.001）；该研究还指出，新生儿脐血维生素D缺乏与孕妇25-(OH)D₃水平低，以及孕妇没有规律补充维生素D相关，因此认为应该将补充维生素D作为常规的产前保健措施之一^［36］。

对骨代谢有重要影响的维生素D受体（vitamin D receptor， VDR）的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism， SNP）位点主要有4个，分别为FokI、BsmI、ApaI及TaqI，其中FokI限制性位点存在T/C核苷酸转换多态性，一般以等位基因F、f表示，可有3种不同组合，分别为FokI FF、FokI Ff和FokI ff。VDR的FokI基因多态性是母亲孕期和新生儿出生时维生素D水平差异的决定因素^［22］。该项目通过对70对希腊母亲和新生儿的VDR多态性基因分型，并根据维生素D状态的国际阈值分类分析，得出结论认为，孕妇存在VDR的FokI FF基因多态性是孕妇自身及其新生儿发生维生素D缺乏的保护因素，而新生儿VDR多态性与新生儿25-(OH)D₃水平无关，关于新生儿出生时维生素D水平的决定机制还需要深入研究。

关于新生儿和孕妇产前血骨代谢生化指标相关性的研究，结论也不尽相同。王晨等^［37］认为孕母血清25-(OH)D₃水平与新生儿脐血25-(OH)D₃水平呈正相关（r=0.914，P<0.001），这提示母亲孕期监测25-(OH)D₃浓度对预防新生儿维生素D缺乏及维生素D缺乏性佝偻病有较大意义。张洁等^［9］采用横断面调查法，收集96例足月单胎新生儿的临床资料，记录智能尿检系统检测的新生儿尿钙含量和入院24 h内血清总钙及离子钙水平，收集母亲孕期钙及维生素D的补充情况，结果发现，孕妇在补充钙的基础上补充维生素D可以增加新生儿血总钙及离子钙水平，而单纯补钙并未增加新生儿血总钙及离子钙水平。关于为何单纯补充钙不能增加新生儿血总钙及离子钙水平，Misra和Anderson^［38］认为，孕妇1,25-(OH)₂D₃浓度升高有利于新生儿钙的吸收。但国外一项meta分析则提出了相反的结论。该研究回顾性分析了孕期补充维生素D对新生儿25-(OH)D₃和钙浓度的影响，结果认为，妊娠期间补充维生素D可以提高血清25-(OH)D₃较低组孕妇所生新生儿的脐血25-(OH)D₃浓度，但不影响脐血钙浓度^［39］。未来需要更多的研究，评估孕妇补充维生素D对自身和新生儿的影响，并探索维生素D、钙和多种维生素的联合作用。

三、孕妇与双胎新生儿血清骨代谢生化指标的相关性

除了有关单胎新生儿及其母亲的研究，也有学者研究了孕母与双胎新生儿血清骨代谢生化指标的相关性。周文娣与张佩斌^［40］对37例双胎孕妇给予营养指导，于分娩时采集母亲静脉血标本和新生儿脐带血标本，研究双胎脐带血维生素D水平与母体维生素D水平的关系，结果发现双胎新生儿脐血25-(OH)D₃水平之间呈正相关（单卵双胎r=0.99，双卵双胎r=0.93，P值均<0.05）；母亲静脉血25-(OH)D₃≥27.5 nmol/L组静脉血维生素D水平与新生儿脐血维生素D水平呈正相关；母亲静脉血25-(OH)D₃<27.5 nmol/L组则呈负相关。这进一步提示，当母亲静脉血25-(OH)D₃水平正常时，维生素D可以通过胎盘屏障被动转运给胎儿；当母亲静脉血的25-(OH)D₃水平过低时，为了满足胎儿生长发育的需求，胎盘能够逆浓度梯度将维生素D从母体转运给胎儿，考虑这可能与胎盘转运屏障功能以及胎儿的自我保护机制有关。Nakayama等^［41］采用前瞻性横断面研究方法，测量了单胎和双胎孕妇妊娠10、25、30和36周和产后4 d和1个月时的骨形成和再吸收标志物、矿物质代谢和钙调节因子水平，结果发现，双胎妊娠时为了满足胎儿的骨代谢并保证胎儿骨骼形成时的正常钙吸收，孕妇对钙的需求会增加，尤其是妊娠晚期胎儿快速生长时需求增加更为明显。同时，妊娠不同时期胎盘对钙离子的转运量是有差别的：妊娠20周时胎盘每日向胎儿运输50 mg离子钙，而近足月时每日可达350 mg。该研究还指出，双胎妊娠与单胎妊娠孕妇的骨代谢变化是不同的，双胎妊娠孕妇血清钙、磷和骨特异性碱性磷酸酶水平高于单胎妊娠孕妇，而1，25-(OH)₂D₃和25-(OH)D₃水平则低于单胎妊娠孕妇^［41］，这提示双胎妊娠孕妇需要更早期、更大量地增加骨转换标志物，才能满足胎儿对钙元素的高需求，但其具体机制尚未完全阐明。该研究分析了单、双胎妊娠孕妇整个孕期和产褥期的血清骨代谢生化指标之间的差异，但并未分析单、双胎妊娠孕妇及其新生儿血清骨代谢生化指标之间的相关性。关于孕妇和双胎新生儿血骨代谢生化指标相关性的报道较少，且现有研究的生化指标较局限，尚未深入到基因多态性层面。因此，未来有必要就该方面进一步探讨。

四、总结与展望

如何能够更有效地预防MBDP等疾病，逐渐成为围产医学界的研究热点。孕妇补充维生素D可以增加新生儿的骨密度和新生儿生后血清总钙及离子钙水平，因此鼓励孕妇补充钙元素的同时补充维生素D。脐血维生素D水平与孕妇血清维生素D水平相关，而新生儿血清维生素D水平可能不仅与母亲孕期补充维生素D情况有关，还和母亲VDR的FokI基因多态性相关。未来对于新生儿和孕妇产前血清骨代谢生化指标相关性的研究可能会向“基因-基因”和“基因-环境”的方向深入发展。

关于新生儿和孕妇分娩前血清骨代谢生化指标相关性的研究，大多集中在单胎新生儿和孕妇之间，且结论不一致，所研究的骨代谢生化指标多局限在钙、磷和维生素D水平，研究主要集中在浙江省、上海市和四川省等南方地区。相信随着检测水平和检测手段的逐年进步与提升，将会有更多关于双胎新生儿、不同纬度地区、包含其他生化指标以及基因多态性等的相关研究，以更加全面地为胎儿期宫内营养储备以及新生儿期个体化的营养补充提供参考。

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本文引用格式：吕悦宁, 梅花, 张亚昱. 新生儿和孕妇血清骨代谢生化指标相关性的研究进展[J]. 中华围产医学杂志, 2023, 26(2): 169-173. DOI: 10.3760/cma.j.cn113903-20220225-00166.