双酚A(bisphenol A，BPA)作为一种典型的环境内分泌干扰物，曾被广泛用于日常消费品中，因其存在生殖、发育、神经等多种生物毒性，逐渐被双酚F、双酚S、双酚AF等类似物替代。研究表明BPA及其类似物可经多种途径进入人体，已在人体血液、尿液、胎盘、母乳、羊水等组织样本中检出，并传递至胎儿体内，引起多种毒性效应，从而影响孕妇及胎儿的健康，并可能带来早产、流产、低出生体重等不良妊娠结局。该文就近年来孕期BPA及其类似物暴露的途径及现状，对孕妇及胎儿健康的影响进行综述，并从环境不良因素暴露的角度为母婴健康提出合理建议，有助于今后的研究。Advances in the effects of exposure to bisphenol A and its analogues during pregnancy on maternal and infant healthBisphenol A(BPA)as a typical environmental endocrine disruptor, has been widely used in daily consumer goods.It has reproductive, developmental, neurotoxicity and other biological toxicity, so it is gradually replaced by bisphenol F, bisphenol S, bisphenol AF and other analogues.Studies have shown that BPA and its analogues can enter the human body through many ways, have been detected in human blood, urine, placenta, breast milk, amniotic fluid and other tissue samples, and transmitted to the fetus, causing a variety of toxic effects, thus affecting the health of pregnant women and fetuses, and may lead to adverse pregnancy outcomes such as preterm delivery, abortion, low birth weight and so on.This article reviews the ways and current situation of exposure to BPA and its analogues during pregnancy in recent years, and its effects on maternal and fetal health, and puts forward reasonable suggestions for maternal and infant health from the point of view of exposure to adverse environmental factors, so as to provide inspiration for future research.双酚A(bisphenol A , BPA)是一种苯酚，主要用于合成聚碳酸酯和环氧树脂等高分子材料，曾被广泛用于塑料瓶、化妆品、热敏纸和婴儿奶瓶等生活用品的生产[1]。BPA的化学结构与雌二醇相似，具有拟雌激素、抗雄激素等生物学活性，可通过作用于雌激素、雄激素和甲状腺激素等受体来介导类固醇信号传导等多种信号通路，从而引起生殖发育、心血管、内分泌、神经和基因等生物毒性，现已被包括中国在内的多个国家禁止使用。当前与BPA结构类似的化合物如双酚S(bisphenol S，BPS)、双酚F(bisphenol F，BPF)及双酚AF(bisphenol AF ，BPAF)逐渐走向市场。多项细胞和动物实验表明，BPA类似物可能具有与BPA相同甚至更高的毒性效应[2,3]。研究发现BPA及其类似物可以通过主动运输方式，经母体穿过胎盘屏障传递至胎儿体内，对孕妇及胎儿造成多种不良反应[4,5]，包括流产、早产和低出生体重等。该文总结了孕期BPA及其类似物暴露对孕妇健康及胎儿健康的影响，为提升母婴健康服务能力及新生儿出生人口质量提供依据。BPA暴露在日常生活中普遍存在，其广泛存在于土壤、水源、空气等环境介质中，有研究在中国30个城市的污泥样本中检测到BPA，并检测到相似浓度的BPS与BPF[6]。BPA类物质具有易水解、亲脂等化学性质，在高温、酸性及碱性等环境中可从制品中释放到食物与环境中[7]。食物摄入是人体主要的暴露来源，尤其是罐装食物及饮料。该类物质还可通过接触护肤品、热敏纸、空气及灰尘等途径进入人体。BPA进入人体后，主要经肝脏葡萄糖醛酸化后进入血液最终经尿液排出体外。随着BPA及其类似物的广泛使用，目前已在人体尿液、血液、胎盘组织、羊水和母乳等体液或组织中检出，且与非妊娠受试者相比，BPA及其类似物在妊娠期妇女中具有更高的生物蓄积性[7]。在一项来自8个国家的315份人体尿液标本中，BPS检出率达81%，我国居民血清中BPS检出浓度高达169 ng/ml，在190份母乳中BPS和BPAF检出率分别为44%和21%[8,9,10]。妊娠期是胎儿机体器官及系统分化发育的关键时期，又因代谢解毒机制不完善，是对外源性化合物暴露极为敏感的"窗口期"[11]。BPA亲脂性的化学结构使其很容易通过血胎盘和血脑屏障进入胎儿体内，研究证实BPA及类似物可以通过胎盘屏障在胎儿体内积累[5]，脐血中的双酚总代谢物水平明显高于母血[4]。一项配对研究显示，79.5%~100%的孕妇和胎儿标本中可检测到BPA，且在不同样本中BPA的中位浓度依次为新生儿尿液(4.75 μg/L )、孕妇尿液(2.86 μg/L)、脐带血清(1.71 μg/L)、孕妇血清(1.56 μg/L)、母乳(0.74 μg/L)和胎盘(0.53 μg/L )[12]。2 孕期BPA及其类似物暴露对妊娠期妇女健康的影响除肥胖、高龄及家族史等传统因素外，近年环境因素中的BPA及其类似物在糖尿病领域研究尤被关注。有研究已报道BPA可模拟雌激素诱导胰岛素分泌，并通过磷酸化雌激素受体、加强葡萄糖转运、抑制脂联素分泌等途径引起胰岛素抵抗，从而产生糖代谢紊乱[13]。在对BPA类似物的研究中，Duan等[14]检测了251例2型糖尿病患者和正常对照尿液样本中的8种BPA类似物，通过建立不同模型进行分析，发现尿BPAF和BPS浓度与2型糖尿病呈显著正相关。但目前关于妊娠期BPA暴露与糖尿病的研究仍较少，且结论不一致，还需更多前瞻性及基础研究以证实二者的因果关系。妊娠期甲减不仅与孕妇高血压、糖尿病及贫血等合并症有关，还可增加早产、死胎和胎儿生长受限等不良妊娠结局的发生率[15]。除与妊娠期相对碘缺乏、自身免疫性炎症等有关外，研究表明BPA及其类似物如BPA、BPS可与甲状腺激素受体结合，拮抗其转录活性、竞争性结合甲状腺转运蛋白、改变甲状腺自身免疫功能及相关基因表达，进一步干扰甲状腺激素(thyroid hormone，TH)合成、转运及清除的多个环节，导致甲状腺功能发生紊乱[16,17]。在一项动物实验中，研究者分别用不同浓度的BPA与BPS(50 μg/L，100 μg/L)处理斑马鱼72 h后，提取其甲状腺细胞的信使核糖核酸mRNA进行研究，发现BPA在较低剂量下会增加mRNA水平并降低甲状腺过氧化物酶的水平，而BPS在较高剂量下还会增加甲状腺球蛋白的表达，且与剂量呈正相关[18]。BPA及其类似物对女性生殖健康存在威胁，可导致胚胎着床失败、不孕症、多囊卵巢综合征及子宫肌瘤等内膜疾病，甚至具有致癌作用。BPA及其类似物可通过拮抗雌激素、干扰相关酶与蛋白质和干扰下丘脑-垂体-卵巢轴的调节，引起卵巢发育异常及功能损害，尤其是卵泡形成，并破坏子宫形态[19,20]。研究发现BPA类似物可促进人卵巢颗粒细胞活性氧的产生、诱导氧化应激及生物大分子损伤并改变细胞内Ca2+水平，从而影响细胞增殖、凋亡及雌激素合成异常，造成卵泡发育障碍[21]。孕期接触BPA可通过多种途径导致胎盘发育和功能障碍，引起宫内发育迟缓、反复性流产和死产等不良妊娠结局[22]。有研究将人胎盘细胞与BPA、BPF和BPS一起培养72 h，发现这些物质可经不同诱导途径共同激活嘌呤受体P2X7，再通过外部受体及线粒体介导的途径激活半胱氨酸蛋白酶caspase-8、caspase-9后共同激活半胱氨酸蛋白酶caspase-3促进炎性细胞因子释放，引起染色质浓缩来诱导细胞凋亡从而对胎盘细胞产生毒性作用[23]。更多研究表明，BPA可侵入滋养层细胞下调基质金属蛋白酶基因家族的MMP-2和MMP-9、抑制Wnt-2/β-catenin信号通路并诱导DNA甲基化、激活细胞信号传导过程中的丝裂原活化蛋白激酶MAPK和磷酸肌醇3-激酶来诱导细胞凋亡等表观遗传方面损害胎盘[24]。BPA还可干扰胎盘产生人绒毛膜促性腺激素，使滋养层细胞异常发育，导致子宫动脉血管重塑受损，限制胎盘和胎儿血液供应，从而导致胎儿生长发育迟缓[25]。研究发现孕妇尿BPS浓度升高与胎龄增加有关，且这一关联在女孩中更显著，但并未发现BPS与出生体重或身长之间的关联[26]。BPA及其类似物对胎儿生长发育造成的不良反应可延续至儿童、青少年及成人期，甚至出现认知、行为和生殖等功能障碍[11]。在一项对中国武汉地区孕妇的产前队列研究中，研究者检测了孕妇的尿BPA和BPS浓度，发现妊娠期间BPA浓度升高与早产的风险呈显著正相关，但BPS浓度与孕周之间的关联尚缺乏有效证据[27]。有研究以我国医院的1 180例不明原因反复流产的女性为病例组进行调查，收集两组女性最后一次流产后中位数间隔为7.6个月的尿液样本，测定尿液中BPA、BPAF和BPS等6种双酚类似物的浓度，结果发现BPA类似物浓度与反复流产的风险呈正相关，且30岁及以上的女性风险更高[28]。但目前关于BPA类似物与胎儿发育的人群流行病学研究结果尚不一致，因此需要进一步的探究。对未成熟胎儿，即使是微量暴露，也可能引起不良影响，如宫内发育迟缓、早产、甲状腺功能障碍和神经系统发育异常等。生命早期接触BPA会导致垂体-甲状腺轴和免疫系统受损。研究表明BPA及其类似物可以调节甲状腺激素受体β基因和下丘脑-垂体-甲状腺轴相关的关键基因，通过干扰靶基因的转录调控来破坏相关的信号传导途径，从而影响甲状腺激素稳态。有研究收集成年斑马鱼产卵后的活胚胎，分别暴露于不同浓度的BPS类似物中，72 h后提取总RNA，发现甲状腺激素受体β基因的mRNA表达水平发生了显著上调，而高水平的β基因可诱导细胞的凋亡。此外，双酚类物质还可与该基因的配体结合使其构象发生改变，影响转录活性，进而导致甲状腺激素受体的破坏[29]。并且孕期暴露于BPA导致的孕妇TH减少可能会影响胎儿体内甲状腺激素的水平[30]。另一项动物实验也证实了BPA对子代的毒性作用，研究者将孕鼠随机分为3组，从第0天至出生后第21天给予胃内灌注BPA[对照组，5 mg/(kg·d)组，50 mg/(kg·d)组]，研究围产期暴露于不同剂量BPA对子代海马区发育和功能的影响，该研究发现孕期及哺乳期暴露于高浓度BPA中可能导致细胞信号通路中RhoA蛋白和Rac1蛋白的异常调节，影响海马神经元的生长和凋亡，从而抑制雄性后代的神经发育[31]。另外，BPA抗雄激素作用可抑制双氢睾酮诱导的转录活性，导致雄性胎儿前列腺和尿道发育异常[25]。综上所述，目前BPA及类似物被广泛应用，而妊娠期妇女作为高暴露人群具有相对较高的生物蓄积性。BPA及类似物不仅与妊娠期糖尿病等有关，还可通过胎盘转运至胎儿影响其生长发育，进而引起流产、早产和发育异常等不良结局。孕前、产前减少含BPA类产品的使用，有利于减少孕妇BPA及类似物暴露，可有效降低相应危害。对处于BPA及类似物高暴露水平的孕妇建议积极行产前筛查和诊断，以早期发现胎儿异常并积极进行干预，有利于提高我国新生儿出生质量，保障母婴健康。然而，目前关于孕期BPA类似物暴露水平对母婴健康的影响及胎盘传递机制的研究有待进一步深入。
