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【摘要】人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染孕妇应尽早使用联合抗病毒治疗阻断HIV母婴传播，抗病毒治疗时间越早、越长，阻断效果越明显。但在临床上常见部分HIV感染孕妇直到妊娠晚期或临产前才来就诊，对这部分患者在保证安全的前提下，如何进行抗病毒治疗快速阻断HIV母婴传播，在选择药物时，除了考虑快速强效抑制病毒，还要注意药物对胎儿的安全性、脐带血药物浓度及新生儿药物洗脱等问题。本文就国内外孕妇感染HIV的现状、HIV母婴阻断用药现状及妊娠晚期HIV母婴阻断常用ARV药物等问题进行讨论。
【关键词】 HIV感染； 妊娠晚期； 治疗，抗病毒； 传染性疾病传播，垂直
获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS），即艾滋病，是由人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染引起的一类慢性传染性疾病，目前尚无法治愈［1］。
AIDS的流行已成为威胁人类健康的重大公共卫生问题，母婴传播是儿童感染HIV的主要方式，通过母婴传播预防策略和应用母婴传播阻断药物等措施的干预，可有效降低AIDS的传播率［2］。
抗病毒治疗时间越早，应用抗病毒药物时间越长，阻断效果越明显，但临床上仍不乏HIV感染孕妇直到妊娠晚期或临产前才来就诊的现象。
研究显示，妊娠晚期开始使用抗反转录病毒（antiretrovirals，ARV）药物治疗的患者，较妊娠早期或中期使用抗反转录病毒治疗（antiretroviral therapy, ART）的患者母婴传播风险增加7.78倍，婴儿死亡率翻倍，此类患者需高度关注［3］。
本文就国内外孕妇感染HIV的现状、HIV母婴阻断用药现状及妊娠晚期HIV母婴阻断的常用ARV药物等问题进行讨论。
一、国内外孕产妇感染HIV现状
近30年来，全球HIV感染人数逐步增加，已由1990年的874万升至2017年的3680万［4］。
在预防母婴传播措施的干预下，感染HIV的儿童数量已大幅减少，但2017年仍有超过13万1岁以下儿童新发感染，15岁以下儿童因HIV感染死亡超过12万［4］。
联合国艾滋病规划署（The Joint United Nations Programme on HIV and AIDS，UNAIDS）的统计数据显示，2018年全球有82%的孕妇接受ARV药物预防AIDS母婴传播，然而这一比例在亚太地区仅为56%［5］。
我国在应对AIDS流行方面亦面临巨大挑战。2004年至2016年间，HIV/AIDS发病率、死亡率和新增HIV感染率持续增长（2004年分别为0.235/10万、0.057/100万和1.020/10万，2016年分别为3.990/10万、1.034/100万和6.442/10万）［6］。
2016年，我国孕产妇感染率为34.0/10万，地区分布差异显著，呈现南高北低、西高东低的特点，新疆中西部地区和云南及毗邻地区孕产妇HIV感染高发（183.6／10万）［7］。
2003年我国开始执行HIV母婴传播防治计划，取得了巨大成功，但仍面临诸多考验，一项荟萃分析显示，2005年至2014年我国仅38.6％的HIV感染孕产妇在产前接受了ART治疗［8］。目前这个比例仍不断提高。
二、 HIV母婴阻断用药现状
不论血浆HIV RNA拷贝数或CD4+ T淋巴细胞计数情况如何，所有HIV感染孕妇应在妊娠期尽早启动ART，以预防围产期母婴传播［1］。目前国内外指南均要求联合使用抗病毒药物预防HIV母婴传播，效果良好［1, 9］。王奇等［10］的研究表明，接受单一药物或联合药物治疗的HIV感染孕产妇母婴传播率分别为2.49%和2.26%，远远低于未应用抗病毒药物者（10.69%）。ART治疗时间越晚，HIV母婴传播风险越高［3］。国内研究也显示，在孕早期和孕中期应用ART预防HIV母婴传播的效果优于孕晚期［11］。因此，对于HIV感染孕妇应尽早使用抗病毒药物［12］。
目前国内共有5大类ARV药物，分别为核苷类反转录酶抑制剂（nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs）、非核苷类反转录酶抑制剂（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs）、蛋白酶抑制剂（protease inhibitors, PIs）、整合酶抑制剂即整合酶链转移反应抑制剂（integrase strandtransfer inhibitors, INSTIs）和融合抑制剂（fusion inhibitors, FIs）［1］。在为孕产妇选择ART方案时，必须考虑多方面因素，包括不良反应、药物相互作用、药代动力学、单用药物和组合药物患者的依从性、妊娠期间药物使用经验以及患者耐药性检测结果和合并症等［9］。
针对妊娠晚期才来就诊和确诊的HIV感染患者，国内尚缺乏相应用药指导。2018版的《中国艾滋病诊疗指南》指出，对于HIV感染孕妇，首选方案为2种NRTIs+拉替拉韦（raltegravir，RAL）或洛匹那韦（lopinavir，LPV）/利托那韦（ritonavir，r）；替代方案为2种NRTIs+多替拉韦（dolutegravir，DTG）或依非韦伦（efavirenz，EFV）或利匹韦林（rilpivirine，RPV）或奈韦拉平（nevirapine，NVP），并未对不同妊娠时期的ART用药进行详细划分［1］。国外指南推荐亦较少，2019年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）指南指出，孕妇首选2种NRTIs+DTG［13］。美国卫生与人类服务部（Department of Health and Human Services，DHHS）指南对于妊娠晚期孕产妇推荐使用DTG+阿巴卡韦（ABC）+拉米夫定（3TC）［9］。HIV感染孕产妇ART方案见表1［1］。
需注意的是，ABC用于HLA-B*5701阴性者。2019 WHO指南指出，孕期使用DTG预期获益大于风险，如果已充分告知DTG的潜在神经管畸形风险（从受孕时至12周末），可以为有生育需求的女性处方DTG［13］；
2019年DHHS指南指出，不应为下列人群处方DTG：怀孕12周内的孕妇，有生育潜力并计划怀孕的人，有生育潜力、性活跃且不使用有效避孕措施的人［9］；
RPV仅用于病毒载量＜105拷贝/ml和CD4＋T淋巴细胞＞200个/μl的患者；
对于基线CD4＋T淋巴细胞＞250个/μl的患者要尽量避免使用含NVP的治疗方案，合并丙型肝炎病毒感染的避免使用含NVP的方案。
以RAL、DTG为代表的INSTIs类药物为新型抗HIV的治疗药物，均可通过阻断HIV病毒DNA的链转移反应，从而抑制HIV的复制［14］。INSTIs类药物高效低毒的特点，在HIV感染孕产妇中应用广泛。RAL是2007年第一个被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市的HIV INSTIs，DTG于2013年在美国获批上市。
三、妊娠晚期HIV母婴阻断情况
妊娠晚期ART的目标，是尽可能快速降低孕妇的HIV载量，确保分娩时HIV载量检测不到，以减少母婴传播的风险，同时需兼顾药物对胎儿的安全性。此外，在妊娠晚期选择药物时，还需关注孕妇的药物暴露浓度、脐带血药物浓度及新生儿药物洗脱等问题［1, 9］。
/ 1. 孕妇的药物暴露浓度 /
绝大部分抗HIV药物在妊娠晚期暴露浓度较产后低，因而可能增加将HIV传染给婴儿以及母亲产生耐药性突变的风险。孕妇的药物暴露浓度改变可能与孕妇血容量增加、胎儿增加药物分配等原因有关［13-14］。
PIs类药物在孕期血浆浓度降低，对于接受达芦那韦每日一次给药的孕妇，与产后相比，患者孕中和孕晚期药时曲线面积分别降低38％和39％，峰浓度分别降低17％和29％［15］。
RAL和DTG也存在孕期暴露量下降现象，但由于INSTIs类药物易于透过胎盘及新生儿代谢清除较慢等原因，不必增加用药剂量［16-17］。
/ 2. 脐带血药物浓度 /
由于妊娠期间的特殊生理变化，可能会影响母体药物转运蛋白的表达，从而影响穿过胎盘的ARV药物浓度；相对于母体血浆浓度比例，不同抗HIV药物在脐带血中的浓度高低不一［18］。
与母体血浆浓度相比，INSTIs类药物RAL和DTG在脐带血中的浓度比率均高达121%，因而对HIV的母婴阻断效果可能较其他类型药物更优［17, 19］。
美国DHHS指南推荐使用的三种抗HIV药物（DTG、ABC、3TC）就是基于以上特点［9］。
/ 3. 新生儿抗HIV药物洗脱情况 /
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 1A1，UGT1A1）的活性与年龄相关，新生儿UGT1A1活性显著低于成人［20-21］。
RAL和DTG主要经UGT1A1代谢，研究显示，新生儿RAL的中位T1/2为26.6 h（成人中位T1/2通常为9 h），DTG的中位T1/2为32.8 h（成人中位T1/2通常为14 h），RAL和DTG在新生儿中洗脱明显延迟，也显示出其在HIV母婴阻断中的优势［22-23］。
INSTIs类药物中的艾维雷韦(elvitegravir,EVG)因主要通过CYP 3A 酶代谢，中位T1/2与成年人数据基本相同，不具有新生儿洗脱延迟的现象［24］。
/ 4. INSTIs类药物的临床研究 /
目前，关于HIV妊娠晚期快速阻断用药的研究较少，现有证据显示INSTIs类药物在妊娠晚期ART中疗效显著。
一项纳入101名HIV感染孕妇的回顾性队列研究显示，与不含INSTIs的ART方案相比，对于妊娠晚期或初次治疗失败的患者，包含INSTIs的ART方案可迅速缩短病毒载量下降1个log10的时间（35 d vs 8 d，P＜0.01），RAL的使用与病毒载量的快速下降有关［25］。Ⅲ期开放标签随机试验DolPHIN-2研究比较了妊娠晚期孕妇使用INSTIs类药物DTG与NNRTIs类药物依非韦伦（EFV）的疗效差异。该研究共纳入268例来自南非和乌干达的患者，在妊娠28周时分别给予2NRTIs+DTG或2NRTIs+EFV进行ART治疗，两组方案均耐受良好，至分娩时均达到HIV-1 RNA＜1000 c/ml的比例分别为83%和93%（RR=1.11，95%CI 1.00～1.23），达到HIV-1 RNA＜50 c/ml的患者比例分别为43%和74%（RR=1.66，95%CI 1.32～2.09），达到HIV-1 RNA＜50 c/ml的中位时间为82 d和28 d［26］。
Brites等［27］比较了妊娠晚期孕妇使用RAL和PIs类药物LPV/r的疗效及安全性差异。与LPV/r相比，RAL降低孕妇病毒载量的速度更快（2周 6% vs 41%；4周 15% vs 43%；6周 20% vs 100%）,同时RAL的不良反应更少，安全性更好（62.5% vs 23.5%，P=0.03）［27］。
由此可见，INSTIs类药物可迅速降低妊娠晚期的病毒载量，从而有利于HIV母婴传播的快速阻断。
若女性患者的随访开始较晚，于妊娠的中期或晚期开始，可优先选择含整合酶抑制剂的ART方案［28］；若HIV载量在妊娠晚期仍然可以检测到，应实施耐药测试，如果尚未使用整合酶抑制剂的话，考虑改为或增加整合酶抑制剂（RAL或DTG），以达到HIV载量的快速下降。
但是，EVG和Bictegravir（BIC）目前没有在妊娠期使用的安全性数据，各指南均没有推荐使用。
消除艾滋病母婴传播是“健康中国2030”的核心目标，临床上常有部分HIV感染孕妇直到妊娠晚期或临产前才来就诊，需要进行抗病毒治疗快速阻断母婴传播。目前关于HIV孕妇妊娠晚期快速母婴阻断用药报道较少，现有数据显示，INSTIs药物因为具有在脐带血浓度高、新生儿洗脱明显延迟、抗病毒效果较强、胎儿安全级别较高等特点，在孕妇中的使用越来越受到重视。
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