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人类免疫缺陷病毒感染孕妇妊娠晚期快速母婴阻断抗病毒治疗

发布时间: 2023-06-06 12:04:09 浏览次数: 9593来源:产科急救在线

【摘要】人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染孕妇应尽早使用联合抗病毒治疗阻断HIV母婴传播,抗病毒治疗时间越早、越长,阻断效果越明显。但在临床上常见部分HIV感染孕妇直到妊娠晚期或临产前才来就诊,对这部分患者在保证安全的前提下,如何进行抗病毒治疗快速阻断HIV母婴传播,在选择药物时,除了考虑快速强效抑制病毒,还要注意药物对胎儿的安全性、脐带血药物浓度及新生儿药物洗脱等问题。本文就国内外孕妇感染HIV的现状、HIV母婴阻断用药现状及妊娠晚期HIV母婴阻断常用ARV药物等问题进行讨论。 

【关键词】 HIV感染; 妊娠晚期; 治疗,抗病毒; 传染性疾病传播,垂直 


获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome,AIDS),即艾滋病,是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染引起的一类慢性传染性疾病,目前尚无法治愈[1]


AIDS的流行已成为威胁人类健康的重大公共卫生问题,母婴传播是儿童感染HIV的主要方式,通过母婴传播预防策略和应用母婴传播阻断药物等措施的干预,可有效降低AIDS的传播率[2]


抗病毒治疗时间越早,应用抗病毒药物时间越长,阻断效果越明显,但临床上仍不乏HIV感染孕妇直到妊娠晚期或临产前才来就诊的现象。


研究显示,妊娠晚期开始使用抗反转录病毒(antiretrovirals,ARV)药物治疗的患者,较妊娠早期或中期使用抗反转录病毒治疗(antiretroviral therapy, ART)的患者母婴传播风险增加7.78倍,婴儿死亡率翻倍,此类患者需高度关注[3]


本文就国内外孕妇感染HIV的现状、HIV母婴阻断用药现状及妊娠晚期HIV母婴阻断的常用ARV药物等问题进行讨论。


一、国内外孕产妇感染HIV现状


近30年来,全球HIV感染人数逐步增加,已由1990年的874万升至2017年的3680万[4]


在预防母婴传播措施的干预下,感染HIV的儿童数量已大幅减少,但2017年仍有超过13万1岁以下儿童新发感染,15岁以下儿童因HIV感染死亡超过12万[4]


联合国艾滋病规划署(The Joint United Nations Programme on HIV and AIDS,UNAIDS)的统计数据显示,2018年全球有82%的孕妇接受ARV药物预防AIDS母婴传播,然而这一比例在亚太地区仅为56%[5]


我国在应对AIDS流行方面亦面临巨大挑战。2004年至2016年间,HIV/AIDS发病率、死亡率和新增HIV感染率持续增长(2004年分别为0.235/10万、0.057/100万和1.020/10万,2016年分别为3.990/10万、1.034/100万和6.442/10万)[6]


2016年,我国孕产妇感染率为34.0/10万,地区分布差异显著,呈现南高北低、西高东低的特点,新疆中西部地区和云南及毗邻地区孕产妇HIV感染高发(183.6/10万)[7]


2003年我国开始执行HIV母婴传播防治计划,取得了巨大成功,但仍面临诸多考验,一项荟萃分析显示,2005年至2014年我国仅38.6%的HIV感染孕产妇在产前接受了ART治疗[8]。目前这个比例仍不断提高。


二、 HIV母婴阻断用药现状


不论血浆HIV RNA拷贝数或CD4+ T淋巴细胞计数情况如何,所有HIV感染孕妇应在妊娠期尽早启动ART,以预防围产期母婴传播[1]目前国内外指南均要求联合使用抗病毒药物预防HIV母婴传播,效果良好[1, 9]。王奇等[10]的研究表明,接受单一药物或联合药物治疗的HIV感染孕产妇母婴传播率分别为2.49%和2.26%,远远低于未应用抗病毒药物者(10.69%)。ART治疗时间越晚,HIV母婴传播风险越高[3]。国内研究也显示,在孕早期和孕中期应用ART预防HIV母婴传播的效果优于孕晚期[11]。因此,对于HIV感染孕妇应尽早使用抗病毒药物[12]


目前国内共有5大类ARV药物,分别为核苷类反转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NRTIs)、非核苷类反转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(protease inhibitors, PIs)、整合酶抑制剂即整合酶链转移反应抑制剂(integrase strandtransfer inhibitors, INSTIs)和融合抑制剂(fusion inhibitors, FIs)[1]。在为孕产妇选择ART方案时,必须考虑多方面因素,包括不良反应、药物相互作用、药代动力学、单用药物和组合药物患者的依从性、妊娠期间药物使用经验以及患者耐药性检测结果和合并症等[9]


针对妊娠晚期才来就诊和确诊的HIV感染患者,国内尚缺乏相应用药指导。2018版的《中国艾滋病诊疗指南》指出,对于HIV感染孕妇,首选方案为2种NRTIs+拉替拉韦(raltegravir,RAL)或洛匹那韦(lopinavir,LPV)/利托那韦(ritonavir,r);替代方案为2种NRTIs+多替拉韦(dolutegravir,DTG)或依非韦伦(efavirenz,EFV)或利匹韦林(rilpivirine,RPV)或奈韦拉平(nevirapine,NVP),并未对不同妊娠时期的ART用药进行详细划分[1]国外指南推荐亦较少,2019年世界卫生组织(World Health Organization,WHO)指南指出,孕妇首选2种NRTIs+DTG[13]。美国卫生与人类服务部(Department of Health and Human Services,DHHS)指南对于妊娠晚期孕产妇推荐使用DTG+阿巴卡韦(ABC)+拉米夫定(3TC)[9]。HIV感染孕产妇ART方案见表1[1]。 


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需注意的是,ABC用于HLA-B*5701阴性者。2019 WHO指南指出,孕期使用DTG预期获益大于风险,如果已充分告知DTG的潜在神经管畸形风险(从受孕时至12周末),可以为有生育需求的女性处方DTG[13]


2019年DHHS指南指出,不应为下列人群处方DTG:怀孕12周内的孕妇,有生育潜力并计划怀孕的人,有生育潜力、性活跃且不使用有效避孕措施的人[9]


RPV仅用于病毒载量<105拷贝/ml和CD4+T淋巴细胞>200个/μl的患者;


对于基线CD4+T淋巴细胞>250个/μl的患者要尽量避免使用含NVP的治疗方案,合并丙型肝炎病毒感染的避免使用含NVP的方案。


以RAL、DTG为代表的INSTIs类药物为新型抗HIV的治疗药物,均可通过阻断HIV病毒DNA的链转移反应,从而抑制HIV的复制[14]。INSTIs类药物高效低毒的特点,在HIV感染孕产妇中应用广泛。RAL是2007年第一个被美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准上市的HIV INSTIs,DTG于2013年在美国获批上市。


三、妊娠晚期HIV母婴阻断情况


妊娠晚期ART的目标,是尽可能快速降低孕妇的HIV载量,确保分娩时HIV载量检测不到,以减少母婴传播的风险,同时需兼顾药物对胎儿的安全性。此外,在妊娠晚期选择药物时,还需关注孕妇的药物暴露浓度、脐带血药物浓度及新生儿药物洗脱等问题[1, 9]


/  1. 孕妇的药物暴露浓度  /

绝大部分抗HIV药物在妊娠晚期暴露浓度较产后低,因而可能增加将HIV传染给婴儿以及母亲产生耐药性突变的风险。孕妇的药物暴露浓度改变可能与孕妇血容量增加、胎儿增加药物分配等原因有关[13-14]


PIs类药物在孕期血浆浓度降低,对于接受达芦那韦每日一次给药的孕妇,与产后相比,患者孕中和孕晚期药时曲线面积分别降低38%和39%,峰浓度分别降低17%和29%[15]


RAL和DTG也存在孕期暴露量下降现象,但由于INSTIs类药物易于透过胎盘及新生儿代谢清除较慢等原因,不必增加用药剂量[16-17]


/  2. 脐带血药物浓度  /

由于妊娠期间的特殊生理变化,可能会影响母体药物转运蛋白的表达,从而影响穿过胎盘的ARV药物浓度;相对于母体血浆浓度比例,不同抗HIV药物在脐带血中的浓度高低不一[18]


与母体血浆浓度相比,INSTIs类药物RAL和DTG在脐带血中的浓度比率均高达121%,因而对HIV的母婴阻断效果可能较其他类型药物更优[17, 19]


美国DHHS指南推荐使用的三种抗HIV药物(DTG、ABC、3TC)就是基于以上特点[9]


/  3. 新生儿抗HIV药物洗脱情况  /

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 1A1,UGT1A1)的活性与年龄相关,新生儿UGT1A1活性显著低于成人[20-21]


RAL和DTG主要经UGT1A1代谢,研究显示,新生儿RAL的中位T1/2为26.6 h(成人中位T1/2通常为9 h),DTG的中位T1/2为32.8 h(成人中位T1/2通常为14 h),RAL和DTG在新生儿中洗脱明显延迟,也显示出其在HIV母婴阻断中的优势[22-23]


INSTIs类药物中的艾维雷韦(elvitegravir,EVG)因主要通过CYP 3A 酶代谢,中位T1/2与成年人数据基本相同,不具有新生儿洗脱延迟的现象[24]


/  4. INSTIs类药物的临床研究  /

目前,关于HIV妊娠晚期快速阻断用药的研究较少,现有证据显示INSTIs类药物在妊娠晚期ART中疗效显著。


一项纳入101名HIV感染孕妇的回顾性队列研究显示,与不含INSTIs的ART方案相比,对于妊娠晚期或初次治疗失败的患者,包含INSTIs的ART方案可迅速缩短病毒载量下降1个log10的时间(35 d vs 8 d,P<0.01),RAL的使用与病毒载量的快速下降有关[25]。Ⅲ期开放标签随机试验DolPHIN-2研究比较了妊娠晚期孕妇使用INSTIs类药物DTG与NNRTIs类药物依非韦伦(EFV)的疗效差异。该研究共纳入268例来自南非和乌干达的患者,在妊娠28周时分别给予2NRTIs+DTG或2NRTIs+EFV进行ART治疗,两组方案均耐受良好,至分娩时均达到HIV-1 RNA<1000 c/ml的比例分别为83%和93%(RR=1.11,95%CI 1.00~1.23),达到HIV-1 RNA<50 c/ml的患者比例分别为43%和74%(RR=1.66,95%CI 1.32~2.09),达到HIV-1 RNA<50 c/ml的中位时间为82 d和28 d[26]


Brites等[27]比较了妊娠晚期孕妇使用RAL和PIs类药物LPV/r的疗效及安全性差异。与LPV/r相比,RAL降低孕妇病毒载量的速度更快(2周 6% vs 41%;4周 15% vs 43%;6周 20% vs 100%),同时RAL的不良反应更少,安全性更好(62.5% vs 23.5%,P=0.03)[27]


由此可见,INSTIs类药物可迅速降低妊娠晚期的病毒载量,从而有利于HIV母婴传播的快速阻断。


若女性患者的随访开始较晚,于妊娠的中期或晚期开始,可优先选择含整合酶抑制剂的ART方案[28];若HIV载量在妊娠晚期仍然可以检测到,应实施耐药测试,如果尚未使用整合酶抑制剂的话,考虑改为或增加整合酶抑制剂(RAL或DTG),以达到HIV载量的快速下降。


但是,EVG和Bictegravir(BIC)目前没有在妊娠期使用的安全性数据,各指南均没有推荐使用。


消除艾滋病母婴传播是“健康中国2030”的核心目标,临床上常有部分HIV感染孕妇直到妊娠晚期或临产前才来就诊,需要进行抗病毒治疗快速阻断母婴传播。目前关于HIV孕妇妊娠晚期快速母婴阻断用药报道较少,现有数据显示,INSTIs药物因为具有在脐带血浓度高、新生儿洗脱明显延迟、抗病毒效果较强、胎儿安全级别较高等特点,在孕妇中的使用越来越受到重视。

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