丙酮酸脱氢酶E1-α缺乏症产前诊断1例中华医学会围产医学分会

摘要

本文报道了1例由产前超声提示胎儿脑部发育异常、引产后全外显子组测序及Sanger验证确诊的丙酮酸脱氢酶E1-α缺乏症病例。孕25周⁺¹时超声提示胎儿双侧侧脑室轻度增宽，颅内出血可能，复查MRI提示胎儿胼胝体缺如、双侧侧脑室增宽、室旁囊肿。经遗传咨询及慎重考虑后，胎儿父母选择终止妊娠。为明确病因，取引产胎儿皮肤组织进行全外显子组测序，发现胎儿PDHA1基因的10号外显子发生移码变异c.924_930dup（p.R311Gfs*5），Sanger测序验证该位点结果与全外显子组测序结果一致，且为新发的致病性变异，确诊为丙酮酸脱氢酶E1-α缺乏症。

【关键词】酸中毒，乳酸性；丙酮酸脱氢酶（硫辛酰胺）；全外显子测序；产前诊断

基金项目：国家自然科学基金（81971398）；国家重点研发计划（2022YFC2703405）

孕妇，29岁，孕1产0，无不良孕产史。此次妊娠在南京医科大学附属妇产医院规律产前检查，孕23周⁺⁵时超声提示胎儿双侧侧脑室异常回声，性质待排，建议产前门诊咨询及MRI检查，遂来本院遗传医学中心进行遗传咨询和产前诊断，脐带血染色体微阵列，以及弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒及其他病原微生物检测均未见异常。孕25周⁺¹复查超声提示胎儿颅内异常回声：双侧侧脑室轻度增宽（1.07和1.21 cm），透明隔腔小于正常，脑室内回声异常（图1A和1B）：颅内出血不能排除，缺氧缺血性脑病待排；胎儿大小与相应孕周不符。孕26周⁺⁵胎儿头颅MRI检查提示胎儿胼胝体缺如，双侧侧脑室增大，左侧明显，双侧侧脑室脉络丛异常信号，右侧侧脑室后角旁囊性信号（图1C和1D）：软化灶？囊肿？经充分的遗传咨询及慎重考虑后，孕妇及家属选择终止妊娠，孕27周⁺⁴引产一女婴。

为进一步明确胎儿先天性脑部发育异常的遗传学病因，取引产胎儿皮肤组织行全外显子组测序。运用软件比对人参考基因组数据库（https：//genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgGateway？db=hg19），再寻找单核苷酸变异和短插入缺失；进行危害性预测分析发现胎儿PDHA1基因第10号外显子存在1个新发的移码杂合变异c.924_930dup（p.R311Gfs*5），父母此位点为野生型。不同物种在该变异位点保守。根据美国医学遗传学与基因组学学会原则进行评估，移码变异c.924_930dup（p.R311Gfs*5）的变异证据为（PVS1+PS2_M+PM2），为致病性变异。对PDHA1基因变异位点进行家系验证，Sanger测序结果与全外显子组测序结果一致（图2）。

讨论

丙酮酸脱氢酶复合物（pyruvate dehydrogenase complex，PDC）缺乏症是X连锁显性遗传代谢性疾病，可导致复杂的脑部发育异常和代谢紊乱^［¹^］。丙酮酸脱氢酶E1-α缺乏症（pyruvate dehydrogenase E1-α deficiency，PDHAD；在线人类孟德尔遗传学数据库编码为312170）是由PDHA1基因缺陷所致，绝大多数PDC缺乏症是由该基因变异所致^［²^］，该病预后较差，尚无治愈报道。胎儿期没有特异性表现且代谢性指标无法检测，产前诊断困难，目前仅检索到国外报道的12例产前诊断病例。

1.病理生理：PDC是位于线粒体基质的多酶复合物，由丙酮酸脱氢酶（pyruvate decarboxynase，E1）、二氢硫辛酰胺转移酶（dihydrolipoamide acetyltransferase，E2）、二氢硫辛酸脱氢酶（dihydrolipoamide dehydrogenase，E3）、E3结合蛋白（E3 binding protein，E3BP）及辅助因子共同构成。其中E1是由2个α亚基和2个β亚基组成的异四聚体结构^［³^］。PDC缺乏症是由于PDC的功能障碍导致丙酮酸不能转化为乙酰CoA，糖异生受影响，同时血中丙酮酸和乳酸堆积，引起酸中毒并损伤器官组织^［⁴^］。

PDC缺乏症导致脑部结构功能异常的病理生理机制包括以下2种：（1）发育性：当神经元的增殖、迁移和分化需要大量能量时，慢性能量缺乏会导致橄榄核、齿状核、胼胝体、皮质脊髓束的异常以及小脑皮质生长障碍；（2）退行性：由于能量衰竭导致细胞死亡并引起脑退行性损伤，如白质萎缩、室管膜下假性囊肿、脑室周围白质软化等^［⁴^］。根据本例胎儿有胼胝体发育异常及脑发育不良的影像学特点，推断为第1种机制。

2.发病机制：PDHA1基因（NM_000284.4）位于Xp22.12，全长17.5 kb，含有12个外显子，编码390个氨基酸。已报道由PDHA1基因变异导致的PDHAD患者300余例，占PDHAD总病例的77.2%^［2^］，已知的PDHA1基因变异共160余种，错义变异约占50%，插入和缺失变异38%，剪接突变8%^［2^］，主要集中在11号外显子，但无明确的变异热点报道^［⁵^］。国内PDHAD报道仅16例，错义变异占90%，3例变异位点为c.376C＞T（p.R126C），可能为我国PDHA1基因热点变异^［⁶^］。

本例胎儿的变异位点c.924_930dup（p.R311Gfs*5）是位于10号外显子的移码变异，导致翻译提前终止形成截断蛋白。文献报道，10号外显子上变异导致的蛋白质变体常呈现非常低的酶活性，引起的表型也较为严重^［¹^］。E1的α亚基367位组氨酸与390位色氨酸之间可形成氢键，同时390位色氨酸可与E1的β亚基中131位酪氨酸之间形成氢键^［⁷^］。本例的变异导致E1的α亚基中367位与390位氨基酸缺失，影响了α、β亚基间相互作用，破坏了E1亚基异四聚体结构，进而降低PDC活性。GnomAD数据库查询、文献检索提示该位点为一个新的致病性变异位点。

3.临床特点：目前PDHAD临床表现常分为3种类型：（1）神经功能损害所导致的癫痫、共济失调和周围神经病变；（2）脑部结构及功能异常所导致的脑室增大和Leigh综合征；（3）发育异常所导致的呼吸窘迫和面部畸形^［¹^］。本例主要特征为胎儿期合并脑部畸形，表现为双侧侧脑室增宽、胼胝体缺如和室旁囊肿。Ah Mew等^［⁸^］报道中出生后女性患儿的影像学特点为胼胝体发育异常、脑室增宽及脑发育不良，与本例女性胎儿影像学表现相符。截至2022年6月仅检索到12例国外产前诊断PDC缺乏症的报道^［^8-16^］。12例中10例女性，1例男性，1例性别未知，影像学检查的主要表现包括：胼胝体发育异常（8例）、脑室增宽（11例）、室旁囊性信号（7例）、胎儿生长受限（4例）、小脑发育不良（5例）等，初次发现影像学异常孕周为18~25周（7例）。因此，孕期超声检查结果提示胼胝体发育异常、脑室增宽、室旁囊性信号等胎儿脑部结构异常时，建议行MRI进一步明确，在排除常见病因后，特别是对于既往有类似不良孕产史的孕妇，需考虑遗传性代谢病，进行产前基因诊断。

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本文引用格式：焦娇, 乔凤昌, 张翠平, 等. 丙酮酸脱氢酶E1-α缺乏症产前诊断1例[J]. 中华围产医学杂志, 2023, 26(3): 246-249. DOI: 10.3760/cma.j.cn113903-20220629-00670.