特络细胞(telocyte，TC)是Popescu等于2005年发现的一种新型间质细胞，其形态结构与Cajal间质细胞(interstitial cell of Cajal，ICC)类似，因此将这种细胞称为类Cajal间质细胞(interstitial Cajal-like cell，ICLC)。但后期研究发现TC与ICC不仅形态结构不同，且免疫表型也不同，是一种全新的间质细胞。为了与ICC清晰区分，2010年Popescu等将其命名为telocyte。目前，TC被证实广泛地存在于心脏、肺脏、胰腺、胆囊、空肠、肾脏、子宫、前列腺、皮肤、脑膜、骨骼肌等各个组织器官中。

在形态上，TC最典型的特征是具有1~5个长度在几十到几百微米的念珠状细胞突起，细胞体形状通常由其细胞突起数量决定，当TC具有1个细胞突起时胞体呈梨形，具有2个时呈纺锤状，具有3个时呈三角形。细胞突起具有以下结构特点：细胞突起由膨大节段和细长节段交替形成，其宽度不均匀且长度不等，有时具有叉状分支结构；细胞突起的膨大节段内可容纳线粒体、粗面内质网和细胞质膜微囊等结构^[1]。这种由膨大节段和细长节段交替形成的细胞突起是TC独有的特征性结构，可以将TC和其他类型间质细胞区分开来。它们具有独特的形态、免疫组织化学表型和基因图谱、外泌体、电生理特性以及细胞间连接，参与多种生理和病理过程。目前，已有研究揭示TC主要有机械支持^[2]、细胞间信号传递^[3]、调控干细胞增殖和分化^[4]、参与机体免疫应答的调节^[5]、参与组织损伤后修复和再生等多种功能^[6,7]。

2.1　呼吸系统

肺发育主要分为胚胎期(4~7周)、假腺体期(7~16周)、管状期(16~26周)、囊状期(26~36周)、肺泡期(36~42周)5个时期^[8]。Awad等^[9]通过对兔胚胎肺TC的研究发现，TC最早出现于假腺体期，分布于上皮细胞管以及肺动脉周围；在管状期分布于细支气管、肺动脉和肺泡壁周围；在囊状期及肺泡期，除上述位置外，还分布于新生血管的周围。免疫组织化学染色显示TC呈CD34、波形蛋白、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)阳性，且随发育时期的不同，表达强度具有显著差别。其中CD34是一种造血干细胞标志物，而VEGF则可以促进血管内皮细胞增殖，这可能反映出TC在胎儿肺毛细血管生成中起着关键作用。许多其他研究也印证了这一观点，Hussein等^[10]发现胎儿肺新生毛细血管周围TC数量明显增加，其细胞突起与血管内皮细胞相互连接。另外，TC可能参与肺气血屏障的建立，通过观察病理切片发现在肺发育的管状期，一些TC与发育中的内皮细胞和发育中的Ⅰ型肺泡上皮细胞一起形成第一道气血屏障，而在新生儿期TC在肺泡间质中与Ⅱ型肺泡上皮细胞形成明显的联系。同时，多项研究表明TC与其他细胞相互作用，形成一个广泛的网络，在肺部发育所需的细胞间信号传递中具有特征性作用。通过电镜发现在胎儿及新生儿肺组织中TC存在大量的内质网、线粒体和质膜小囊，它们可以分泌纳米大小的囊泡(外泌体)，其可能参与将重要大分子物质转移到邻近细胞的过程^[3]。另外，在对TC的免疫组织化学染色中发现，其对间隙连接蛋白43呈现阳性反应，这种蛋白质允许细胞间的缝隙连接沟通，以调节细胞分化和增殖并维持微环境平衡^[11]。综上所述，TC在呼吸系统的发育过程中起到机械结构支撑、促进肺血管发育、细胞间通讯等重要作用。

在病理状态下，TC也起着重要的作用。机械通气在新生儿重症监护室中的使用频率越来越高，同时又不可避免出现各种不同并发症，如呼吸机相关性肺损伤(ventilator associated lung injury，VALI)，目前临床应用的保护性通气策略不能从根本上促进肺损伤的修复。Ma等^[12]发现TC可通过增加VEGF的合成，部分逆转内毒素诱导的肺血管内皮细胞增殖率下降，并发现气管内灌注TC悬液可以减少VILI小鼠肺组织中炎症细胞的浸润，降低肺泡灌洗液中肿瘤坏死因子α、IL-6的水平。这些结果表明，TC可能通过抑制炎症反应在肺组织中发挥保护作用。

2.2　循环系统

心脏发育是通过不同类型细胞之间复杂的时空相互作用来实现其最终大小、形状、组织结构和功能的。Bani等^[13]对胚胎及新生儿不同时期心肌TC的研究发现，自胚胎发育阶段以来，TC伴随着增殖的心肌细胞从心外膜移动到心室腔，在围生期，TC沿着其长轴与心肌小梁相接。超微结构分析显示，TC与心肌细胞建立局灶性黏附和细胞间桥，这也与Popescu等在成人心脏干细胞壁龛中观察到的结构相似，这表明TC在招募心脏前体细胞、创造适当的发育环境中发挥重要作用。此外，研究发现TC可以诱导心肌细胞成熟，直至形成正确的心肌样结构。通过延时视频显微镜对TC与心肌细胞共培养体系的观察发现，TC形成一种包围心肌细胞簇的三维支架，以增强和引导心肌致密化过程。Zhou等^[14]在体外重建心肌的研究中进一步支持这一观点，TC被认为是心肌获得三维结构所必需的工程细胞。

在血管发育方面，多项研究证实TC促进血管生成，Diaz-Flores等^[15]发现血管周围TC在新生血管萌芽过程中作为前体细胞参与组织修复以及肿瘤间质的形成，Zheng等^[16]通过体外研究发现，TC可以产生VEGF等生长因子，TC条件培养基可以诱导肺血管内皮细胞增殖并阻止内毒素诱导的肺血管内皮损伤。Soliman等^[17]通过免疫组织化学、透射电子显微镜和扫描电子显微镜研究了禽类胚胎发育血管周围的TC，它们表达VEGF，促进内皮细胞增殖和迁移，还释放基质金属蛋白酶9，其在毛细血管基底膜的降解、内皮细胞迁移和血管重塑中起关键作用^[18]。

TC同时也参与了多种循环系统疾病的发生发展，Sukhacheva等^[19]在对法洛四联症患儿心脏TC的研究发现，其右心室肺动脉压梯度升高与TC的存在呈负相关，TC的减少与法洛四联症患儿心肌的分化和临床症状的恶化平行。这一发现支持目前成年心脏组织TC的研究结果。在长期存在的病理过程(扩张性心肌病、缺血性心肌病、主动脉狭窄)引起的危重心功能衰竭患者左心室心肌c-kit⁺ TC的数量明显低于正常左心室心肌^[20]；系统性硬化症患者左心室心肌纤维化区CD34⁺/CD31^－TC也有类似的下降^[21]。在实验性心肌梗死的研究中，心肌梗死区TC网络被破坏，而通过移植TC可以减小梗死面积并改善心肌功能^[22]。通常认为，在急性缺血性疾病中，TC可促进新生血管生成，从而起到保护作用，而在慢性心肌重塑过程中，TC可能被成纤维细胞取代或本身转化为成纤维细胞，从而引起其数量减少。Liao等^[7]进一步揭示了TC促进血管生成的可能机制，TC分泌大量外泌体，通过RNA测序技术对其外泌体的miRNA表达谱进行分析发现，miRNA-21-5p作为重要的功能分子靶向沉默了细胞死亡诱导p53-靶蛋白1基因，从而下调活化的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3，抑制缺血和缺氧条件下受体内皮细胞的凋亡，促进心肌梗死后的血管生成和再生。

综上，TC不仅调控正常心血管系统的发育过程，促进病理状态下的组织修复与再生；同时，其独特的旁分泌模式为细胞疗法提供了新的治疗思路。

2.3　消化系统

目前研究发现TC在胎儿及新生儿期消化系统的发育过程中起重要作用，其中Ibrahim等^[23]在对新西兰兔的食道发育研究中发现，发育中的食道壁TC的免疫特征及典型结构在妊娠晚期才出现，随着发育的进行，TC在食管壁各层中扩散，从食管内膜到黏膜下及固有层再到平滑肌束，至最后一个妊娠日，TC在食管壁上形成几个鞘，即上皮下鞘、黏膜下鞘、肌肉鞘(环形和纵形)和肌肉间鞘以及一个外部的固有膜鞘。另外，TC通过伸展和收缩它们的细胞突起，促进食道前体结构的移动和迁移，定向到适当位置，完成组织特异性结构的建立。同时，TC也参与食道毛细血管的新生。另一方面，在肠道组织中，肠上皮下的FOXL1⁺TC表达多种Wnt相关因子，向上皮细胞提供Wnt信号，Wnt信号在肠道干细胞的发育和维持中起着极为重要的作用，没有Wnt蛋白，肠道干细胞就不能增殖和支持上皮更新^[24]。富亮氨酸重复序列G蛋白耦联受体5(leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor5，LGR5)是Wnt信号的一个靶点，LGR5与其配体R-Spondins相互作用，加强Wnt/beta-catenin和Wnt/PCP信号的传递。有学者确定了在肠绒毛尖端壁龛内有一个明显保守的LGR5⁺TC群体。这些TC也构成了R-Spondin3和经典Wnt信号因子的来源，从而协调基因的表达^[25]。Mccarthy等^[26]发现肠上皮下不同的间质细胞群产生肠道干细胞分化的必要骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)信号梯度，TC在隐窝-绒毛交界处占主导地位，并表达大量的BMP，而滋养细胞位于隐窝底部的肠道干细胞附近，表达BMP抑制物Gremlin 1/GREM 1。由此可见，TC参与干细胞增殖和分化的调控，在肠道发育及功能建立和维持中发挥着重要的作用。

在胚胎及新生儿肝脏组织中，TC研究仍处于起步阶段，Rusu等^[27]在人晚期胚胎肝脏中通过免疫荧光标记及形态学研究证实，胚胎肝脏组织中TC呈CD34^-/c-kit⁺/DOG1⁺，然而成年肝组织中TC多为CD34⁺/c-kit⁺，由此可见TC的免疫表型可以随着肝脏组织的发育而变化，这与其他研究中报道的TC在器官形成中逐渐获得CD34这一免疫表型的现象相符，提示TC在组织发育过程中可能存在重要作用。

2.4　泌尿生殖系统

TC存在于人类泌尿系统中的肾盂、输尿管和尿道的固有层，肾小管和血管周围，以及膀胱的平滑肌束之间^[28]。针对新生儿肾脏TC的研究还相对较少，目前发现TC可能参与了新生儿肾积水的病理过程，后者的发病机制多为肾盂输尿管交界梗阻(ureteropelvic junction obstruction，UPJO)。在针对UJPO的研究中发现，与对照组相比，UJPO患者梗阻处的TC密度降低。因此，推测TC在输尿管收缩中起着重要作用，TC的缺乏可能使得收缩波传播中断，进而导致UJPO的发生^[29]。而Koleda等^[30]的研究为上述猜测提供了依据，证明TC表达瞬时受体电位阳离子通道V2，作为物理和化学刺激的感受器在调节肾盂输尿管收缩中发挥作用。针对新生儿肾脏TC的研究为我们提供了新的方向，TC在疾病发生发展过程中也同样有重要作用。

研究显示，TC也存在于新生儿前列腺组织中，且在腺体结构构建、调控细胞分化增殖等多个方面发挥作用。Sanches等^[31]在对沙鼠前列腺原代细胞培养实验中发现，TC呈雌激素受体β阳性，其通过雌激素受体β信号通路实现对前列腺上皮的分化调控。同时，产生转化生长因子β₁，这是一种抗增殖旁分泌因子，参与导管和腺泡周围平滑肌的分化。因此，TC参与了前列腺腺泡和导管形态分化的发育过程。

前列腺TC除了通过旁分泌信号在前列腺形态发生中发挥直接作用外，还通过基质分隔作用促进前列腺形态发生，在P1至P30发育时期，TC逐渐分散在整个基质，随后快速发育，逐渐包围腺泡周围肌肉，将腺泡簇彼此分离，并充当着腺泡和尿道周围平滑肌之间的屏障^[31]。

2.5　运动系统

新生儿及成人骨骼肌中关于TC的研究很少。Díaz-Flores等^[32]最早在胎龄22~23周的人类骨骼肌的神经肌肉主轴中发现TC。而Marini等^[33]对人早期骨骼肌发育过程中(胎龄9~12周)TC的作用进行了研究，这是人类骨骼肌发育的关键时期，包括次级和成熟肌管的形成、肌管分离等，涉及肌肉细胞神经支配、神经肌肉接头的形成等多个重要环节。研究发现，在胎龄9~9.5周，TC开始获得特征性抗原，其数量逐渐增多，从10~10.5周，许多具有膨大结构的TC形成一个三维网络，可以与其他类型的基质细胞相互作用，有助于肌管束和肌管之间基质的聚集，并促进肌管束以及肌管的分离。与在其他组织中观察到的类似，在这一时期，TC周围新生血管增加。由此可见，TC在诱导血管生成方面也起作用。综上，TC可以作为引导基质的支架，在驱动肌管组织的形态功能变化、分化为成熟的肌管以及刺激血管生成方面发挥重要作用。

新生儿及胚胎组织由于其发育阶段的特殊性，各器官组织的结构及功能特点较成人有较大差异。因此，针对新生儿的TC研究显得十分重要。目前研究证实TC与疾病的发生发展有着重要联系，对TC进行更深层次的研究可能对揭示某些疾病的发病机制，甚至提供新的治疗思路起到积极作用。

参考文献（略）

来源：国际儿科学杂志, 2023,50(4) : 239-242.

作者：刘天钰   周晓光

单位：南京医科大学附属儿童医院新生儿医疗中心