新生儿期起病的常染色体显性智力障碍35型1例中华医学会围产医学分会

摘要

本文报道1例新生儿期起病的常染色体显性智力障碍35型（mental retardation autosomal dominant 35，MRD35）患儿的诊治过程。患儿男，生后1.5 h发病，表现为反复抽搐、肌张力低下、头围大、先天性肌性斜颈、喂养困难。动态脑电图示左中央区-颞区阵发性痫样波放电。全外显子组测序示患儿PPP2R5D基因杂合变异c.139G>A（p.Glu47Lys），为新发变异，父母为野生型。随访至患儿1岁龄时，发育迟缓明显。MRD35临床缺乏特异性，需全外显子组测序明确诊断；且无特异性治疗，多为对症治疗，包括康复训练、语言训练、控制癫痫发作等。

【关键词】 蛋白质磷酸酶2；智力障碍；发育迟缓；遗传变异；婴儿，新生

基金项目： 国家自然科学基金青年基金（31900116）

患儿，男，第1胎第1产，胎龄40周，因“胎儿横位”剖宫产出生，羊水清，出生体重3 600 g，生后 1、5、10 min Apgar评分分别为 8、9、10 分，无窒息抢救史。生后哭声弱，肌张力低，生后1.5 h出现抽搐，表现为双手握拳、手指青紫，双下肢不自主抽动，不能自行缓解，生后4 d因“反复抽搐”收入郑州大学附属儿童医院住院治疗。患儿母亲28岁，自然受孕，孕期规律产前检查，无创产前检测提示低风险。孕期胎动少，未予特殊处理。否认家族遗传病史。

入院体格检查可见反应差，自主活动少，四肢肌张力低，头围36 cm，左侧颈部可触及2.5 cm×1.5 cm梭形肿块。患儿入院后予气管插管机械通气，静脉泵入咪达唑仑联合口服左乙拉西坦治疗抽搐。生后6 d时24 h动态脑电图示异常脑电波（左中央区-颞区阵发性痫样波放电），左颈部肿块浅表部位超声示左侧肌性斜颈。实验室常规检查均未见异常，多项遗传代谢病筛查、染色体核型分析亦未见异常。患儿眼神呆滞，肌张力低，吸允吞咽差，予床旁新生儿被动操、口腔功能训练。因怀疑遗传性疾病，经医院伦理委员会审核及家属知情同意，生后13 d时抽取患儿及其父母外周血各2 ml，对患儿进行全外显子组测序，对可疑致病变异经Sanger测序进行家系验证。生后25 d头颅MRI示右侧额叶、左顶叶局部白质损伤（图1A）。

基因检测结果回报：患儿位于染色体6p21.1的PPP2R5D基因c.139G>A（p.Glu47Lys）杂合变异，为新发变异，父母均为野生型（图2）。该变异在人类外显子数据库、参考人群千人基因组和人群基因组变异频率数据库中均未收录。该基因位点变异已有文献报道可导致发育障碍^［¹^］。多个蛋白功能预测软件（包括 SIFT、PolyPhen-2、MutationTaster）均提示改变对蛋白功能有害。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准确定该变异为致病性变异（PS4+PS2+PM2+PP3+PP4）。PPP2R5D基因关联的疾病为常染色体显性智力障碍35型（mental retardation autosomal dominant35，MRD35；在线人类孟德尔遗传数据库编号为601646）。结合病史、实验室检查及上述基因检测结果，诊断患儿为MRD35。

患儿出院后仍喂养欠佳，吃奶慢，未见抽搐发作，继续服用左乙拉西坦口服液至4月龄后自行停药。6月10日龄随访时，头围46 cm，前额突出，面部长，表情少，竖头不稳，不会翻身，不能主动抓物，坐位全前倾，诊断发育迟缓。评估发育商（Gesell法）：大运动16，精细动作48，适应能力40，语言48，社交行为48，发育商40（每部分正常值≥85）。头颅MRI检查示髓鞘发育落后（图1B）；动态脑电图示异常脑电波：双侧颞区、中央区及枕区多灶性阵发性痫样波放电（图3）。患儿未行进一步治疗。现患儿1岁龄，追视、追听稍迟，不易逗笑，自发运动少，坐不稳，主动抓物意识欠灵活，肌张力低。

讨论

MRD35是由PPP2R5D基因变异引起的神经发育障碍疾病。该病是一种极其罕见的常染色体显性遗传性疾病^［²^］，临床表现多样，可出现多个系统症状，表现为轻度至严重的发育迟缓或智力障碍、大头畸形、癫痫、肌张力低下、孤独谱系障碍和行为异常^［²^］。目前国内外共报道31例^［^2-9^］，年龄为1个月到 61岁，并无新生儿期发病的病例，同时尚未检索到发病率的报道。

PPP2R5D基因位于6号染色体p21.1区带，包含了16个外显子，是蛋白磷酸酶-2A（protein phosphatase-2A，PP2A）家族磷酸酶的一员。PP2A参与细胞周期、DNA复制、信号转导、细胞分化和细胞恶性转化等多种细胞生物学事件^［¹⁰^］。PPP2R5D基因编码PP2A的B56δ调控亚基，是一种细胞内丝氨酸/苏氨酸磷酸酶。PPP2R5D基因在人的大脑中高度表达^［¹¹^］。本例患儿PPP2R5D基因变异为c.139G>A（p.Glu47Lys），为新发错义变异，父母为野生型。迄今为止，PPP2R5D基因变异已发现6个错义突变和1个无义突变，大多数变异都位于第5外显子上^［^2-6^］。最常见的遗传变异是c.592G>A （p.Glu198Lys）。本例变异和Glu198Lys变异位点一样，均位于PPP2R5D亚基的一个保守的酸性B56δ环中，用带正电荷的赖氨酸代替酸性B56δ回路中带负电荷的谷氨酸，该酸性环对PP2A-PPP2R5D全酶的形成至关重要，变异可使PP2A-PPP2R5D全酶形成缺陷。而PP2A-PPP2R5D全酶参与控制信号通路的活性，这些信号通路在神经元的维持和功能中起着重要作用。已发现该变异与发育迟缓或智力障碍密切相关^［²^，4^，6^］。

MRD35临床特征缺乏特异性，常见的是发育迟缓、大头畸形和癫痫^［³^］。发育迟缓中大运动发育迟缓和语言障碍最明显。癫痫类型包括多灶性、复杂部分性发作、全身性强直阵挛和全身性癫痫性痉挛^［⁵^］。该患儿6月10日龄评估发育商40，明显发育迟缓，1岁龄仍坐不稳，提示该病需尽早康复训练以改善预后。值得注意的是，本例新生儿期以反复抽搐、肌张力低起病，癫痫发作和脑电图表现并不特异，极易漏诊、误诊。该患儿无窒息抢救史，排除缺氧缺血性脑病和感染性疾病后，考虑遗传性疾病，经基因检测后最终得以较早确诊。该患儿癫痫发作通过药物得到良好控制。但文献报道中也存在药物难治性癫痫^［⁷^］。本例患儿6月10日龄头颅MRI示髓鞘发育落后，缺乏典型的影像学特征，提示该病通过临床表现和影像学特征诊断较为困难。除已报道的临床表现外，本例患儿还表现出先天性肌性斜颈和新生儿期喂养困难，补充该变异位点的新生儿表型谱。另外，大头畸形是该病的一大特点，本例患儿头围偏大。MRD35在新生儿期的病史、临床表现无特异性，往往与有机酸血症、Prader-Willi综合征、早发癫痫性脑病等疾病难以鉴别。有机酸血症可表现为反应差、呕吐、抽搐、肌张力低等表现。Prader-Willi综合征患儿母亲孕期有胎动减少，以及新生儿期反应差、肌张力低下、喂养困难等表现，但一般无头围大和癫痫发作。而早发癫痫性脑病亦有反复抽搐、发育迟缓、肌张力低下、喂养困难表现，需基因明确诊断。

MRD35主要通过分子遗传学检测，全外显子基因检测可提高诊断率。MRD35无特异性治疗，多对症治疗，包括康复训练、控制癫痫发作、针对视力障碍、语言障碍的对症治疗等。对于有MRD35家族史者，如需再生育，应进行遗传咨询和完善孕期产前检查。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

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本文引用格式：余增渊, 许淑静, 孙慧清, 等. 新生儿期起病的常染色体显性智力障碍35型1例[J]. 中华围产医学杂志, 2023, 26(6): 511-513. DOI: 10.3760/cma.j.cn113903-20220830-00789.