新生儿暂时性高氨血症（transient hyperammonemia of the newborn， THAN）是一种病因不明、但可能为非遗传性高氨血症的疾病。Ballard等^［1］首次报道5例重度THAN，其多见于较大早产儿（平均36周），生后24 h内出现呼吸窘迫，48 h内出现惊厥、昏迷，血氨轻度升高（40～72 µmol/L）时可无神经系统异常表现，重度血氨升高（>400 µmol/L）时可出现神经系统异常，但经积极治疗多数患儿神经系统预后良好^［2］。目前国内关于重度THAN且有详细治疗经过的报道较少。本文回顾性分析本单位收治的2例重度THAN患儿的临床资料，并复习和总结相关文献，以进一步加深临床对该病早期诊断、治疗及预后的认识。

1.病例资料：回顾分析和总结2021年9月至2022年8月在上海市儿童医院确诊的2例重度THAN患儿的临床资料。

2.文献检索和分析：在万方数据库、中国知网数据库、中华医学期刊数据库和PubMed数据库以“新生儿高氨血症”“新生儿遗传代谢病”“hyperammonemia”“neonatal hyperammonemia”“neonatal transient hyperammonemia”和“transient hyperammonemia of the newborn”作为检索词，检索时间为建库至2023年1月。纳入血氨>400 µmol/L且确诊THAN并有详细诊疗经过的中英文文献，对报道的病例资料进行总结，并分析重度THAN的临床特点、治疗及预后。

3.新生儿THAN的诊断标准：THAN多见于较大早产儿（平均胎龄36周），生后24 h内出现呼吸窘迫，48 h内出现惊厥、昏迷，积极治疗神经系统预后良好［2］。THAN主要是排除性诊断，主要需排除产生高氨血症的先天性代谢疾病，结合临床特征、血氨基酸质谱、尿气相质谱、基因及预后诊断。

4.统计学分析：正态分布的计量资料以±s表示，非正态分布的计量资料以M（min～max）表示，计数资料以例数和百分率表示。采用描述性统计方法进行分析。

（一）病例资料

1.病例1：患儿男性，2021年9月出生，为第2胎第1产，出生胎龄37周⁺¹，出生体重3 410 g，生后1和5 min Apgar评分分别为9和10分，生后17 h因“气促呻吟”转入外院新生儿科，生后31 h出现肤色苍灰、反应差、惊厥，生后43 h因“乳酸升高伴反应差1 d”转至本院新生儿科。患儿父母体健，否认近亲婚配；否认遗传病史；母亲定期产前检查未见异常。体格检查：血压57/38 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），深昏迷，面色苍灰，双侧瞳孔不等大（左、右侧直径分别为5和6 mm），对光反射迟钝，四肢肌张力减低，生理反射未引出；末梢凉，毛细血管再充盈时间4～5 s。生后17 h动脉血气分析：pH值7.339，二氧化碳分压33.1 mmHg，碳酸氢根18.9 mmol/L，碱剩余－6.9 mmol/L，钠137 mmol/L，钾6.4 mmol/L，氯111 mmol/L，血糖4.7 mmol/L，钙1.0 mmol/L，乳酸10.0 mmol/L，阴离子间隙13.5 mmol/L。入本院时血气分析：pH值7.10，二氧化碳分压71.8 mmHg，碱剩余　－9.1 mmol/L，碳酸氢根22.1 mmol/L，钠146.0 mmol/L，钾6.6 mmol/L，氯103.0 mmol/L，血糖4.8 mmol/L，乳酸17.0 mmol/L，钙0.78 mmol/L，阴离子间隙27.5 mmol/L，血氨>700 µmol/L，白细胞计数13.45×10⁹/L，中性粒细胞百分比51.2%，血红蛋白155 g/L，血小板计数230×10⁹/L，C-反应蛋白<5 mg/L；肝肾功能正常、尿酮体阴性；血串联质谱示瓜氨酸26.19～27.63 µmol/L（参考范围为6～50 µmol/L）、尿气相质谱示丙酮酸4.14（参考范围为0～32.61）、血培养阴性；基因未检测到与临床表型相关变异。头颅MRI提示双侧内囊后肢高信号，双侧屏状核T1加权像高信号。脑电图未见异常。

入院后予扩容、纠酸、机械通气、多巴胺、多巴酚丁胺、青霉素钠和头孢他啶等药物治疗，生后43 h血氨>700 µmol/L，予禁食、左卡尼汀、精氨酸、B族维生素，并提高葡萄糖输注速率至8 mg/（kg∙min）。生后50 h行连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy， CRRT），治疗29 h，至血氨134 µmol/L时意识恢复，瞳孔对光反射引出；治疗48 h后停CRRT，住院第4天起予配方奶喂养，定期随访血氨36～56 µmol/L，乳酸在正常范围，于入院27 d出院。随访至1岁4个月，神经系统发育未见明显异常。

2.病例2：患儿女性，第1胎第1产，出生胎龄33周⁺⁵，出生体重2 180 g，生后1和5 min Apgar评分均为8分，生后3 h因“生后气促、发现心律失常2 h”于2022年8月收住本院新生儿科。患儿父母体健，否认近亲婚配，否认遗传病史；母亲定期产前检查无异常。生后第2天开始予早产儿奶喂养，生后37 h出现肤色苍灰、反应差、气促。入院时体格检查：浅昏迷，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射迟钝，四肢肌张力减低，末梢凉，毛细血管再充盈时间4 s。实验室检查：血气分析pH值7.41，二氧化碳分压31.3 mmHg，碳酸氢根22.7 mmol/L，碱剩余－3.7 mmol/L，钠141 mmol/L，钾5.9 mmol/L，氯105 mmol/L，乳酸4.8 mmol/L，葡萄糖7.2 mmol/L，钙0.65 mmol/L，阴离子间隙19.2 mmol/L，血氨>700 µmol/L；白细胞计数19.51×10⁹/L，中性粒细胞百分比77.5%，血红蛋白190 g/L，血小板计数238×10⁹/L，C-反应蛋白<5 mg/L；肝肾功能正常，尿素氮3.3 mmol/L，尿酮体（－），肌酸激酶同工酶190 U/L、血培养阴性；血串联质谱示瓜氨酸4.15~6.25 µmol/L、尿气相色谱示丙酮酸9.26~28.87，基因未检测到与临床表型相关变异；头颅MRI提示左侧脑室旁点状出血灶；脑电图未见异常；入院时心电图示窦性心动过缓（80～88次/min），24 h动态心电图未见明显异常。

生后37 h予禁食、左卡尼汀、精氨酸、B族维生素等治疗，生后47 h行CRRT，治疗43 h至血氨336 µmol/L时患儿意识逐渐恢复，但治疗50 h因血小板计数20×10⁹/L，考虑出血风险较高，暂停CRRT。6 h后血氨进行性升高（由256 µmol/L升至361 µmol/L，进一步升至700 µmol/L），生后105 h行腹膜透析，4 d后停止腹膜透析（血氨135 µmol/L）；CRRT治疗50 h及腹膜透析4 d后血氨维持稳定。生后第9天配方奶喂养，血氨54～68 µmol/L，于入院29 d出院。出院后随访至6月龄，神经系统发育未见明显异常。

（二）文献复习

共检索到文献184篇（中文141篇、英文43篇）。排除血氨<400 µmol/L，或无明确诊断THAN，或未报告诊疗经过的文献172篇后，共12篇明确诊断重度THAN，且具有详细诊疗经过的文献最终进入本研究。12篇中，中文1篇^［3］，英文11篇^{［1，4-13］}；共报道22例，连同本文报道的2例，共24例。

1.一般资料：24例患儿中，男18例，女6例；早产儿19例（79.2%，其中<34周7例，≥34周12例），足月儿5例；出生体重（2 237±608）g（716～3 410 g），胎龄（34.0±3.1）周（25～38周^＋4），发病时间为生后27 h（4～55 h）。

2.早期临床表现：呼吸窘迫及反应低下（嗜睡、昏睡、昏迷、肌张力减低）各18例（75.0%），瞳孔固定/散大6例（25.0%），惊厥5例（20.8%），呼吸暂停3例（12.5%），窦性心动过缓1例（4.2%）。

3.临床检查：24例患儿血氨1 422.8 µmol/L（547.2～4 494.1 µmol/L），21例（87.5%）血培养阴性，11例（45.8%）代谢性酸中毒，7例（29.2%）低钙血症，肝功能异常和气胸各2例（各8.3%），1例（4.2%）检出肺炎链球菌。13例（54.2%）胸部X射线检查提示新生儿呼吸窘迫综合征。8例（33.3%）肝活检正常。

4.治疗方式：腹膜透析+换血8例（33.3%）、换血7例（29.2%）、CRRT 4例（16.7%）、应用精氨酸2例（8.3%）、腹膜透析2例（8.3%）、CRRT+腹膜透析1例（4.2%）。

5.临床转归：24例患儿经治疗，15例（62.5%）好转出院，6例（25.0%）死亡，3例（12.5%）文献未描述转归。随访年龄4月龄（1月龄~6岁），13例（54.2%）发育正常，2例（8.3%）发育迟缓，6例（25.0%）死亡。3例（12.5%）文献未描述随访情况。

1.THAN概述：氨是一种神经毒性物质。血液中氨的过度积累，可导致中度至重度神经功能障碍和脑水肿，重度高氨血症可引起严重神经系统后遗症甚至死亡^［14］。临床中重度高氨血症多考虑先天性遗传代谢疾病，而THAN引起重度高氨血症并不罕见，国内外关于重度THAN发病率尚无明确报道。国内有研究表明，早产儿THAN发病率51.5%（103/200）^［15］，但国内报道THAN病例血氨多<400 µmol/L且无神经系统异常，多数未经干预血氨即可恢复正常。本文24例重度THAN患儿血氨>400 µmol/L，生后早期出现神经系统异常，早期予积极降血氨治疗，随访中13例（54.2%）发育正常。国内报道CRRT治疗的新生儿高氨血症病因主要是尿素循环障碍和有机酸血症^［16-17］。本单位收治的2例重度THAN均行CRRT，尤其病例2为早产儿，因重度血小板减少治疗中采用CRRT与腹膜透析，目前国内外尚未见类似治疗方式的文献报道。

THAN引起高氨血症可能与多种因素有关，具体病因不明。有研究表明，THAN与门静脉系统中存在短暂的血小板活化相关^［18］；也有研究表明，THAN是血液从肝门脉系统进入体循环，缺乏氨排出减少而引起的血管并发症^［19］。总之，无论THAN的病因如何，血氨升高的主要机制均为血氨生成增多和排出减少。

2.THAN临床表现：THAN多见于胎龄较大的早产儿（平均胎龄36周），生后24 h内出现呼吸窘迫，48 h内出现惊厥、昏迷，积极治疗神经系统预后良好^［2］。THAN患儿并无高氨血症的长期风险，且在未接受药物治疗时可耐受正常饮食。临床表现主要取决于血氨水平。血氨轻度升高时可无明显症状，重度高氨血症可出现神经系统异常，甚至危及生命^［15］。

THAN临床表现与尿素循环障碍相似。有研究表明，THAN患儿出生体重更低［（2 282±78） g］、胎龄更小［（35.1±0.5）周］、血氨水平更高［（1 871±209）µmol/L］，且呼吸窘迫更常见^［6］。Auron和Brophy^［14］研究表明足月儿特别是有窒息史者也可发生THAN。连同本单位的2例在内，本研究总结的24例重度THAN患儿出生体重和胎龄范围与以往文献基本一致，但本研究中，患儿的血氨水平相对更高，为1 422.8 µmol/L（547.2～4 494.1 µmol/L），除19例早产儿外，还有5例足月儿。因此对于足月儿，当临床不支持遗传代谢疾病诊断时，需注意THAN。本研究重度THAN患儿的早期临床表现除呼吸窘迫较常见外，早期反应低下（嗜睡、昏睡、昏迷、肌张力减低等）并不多见，因此对临床中表现为反应低下的新生儿应尽早监测血氨。本单位收治的病例2患儿早期表现为呼吸窘迫、窦性心动过缓，这一表现未见相关文献报道，故对于新生儿早期不明原因心律失常，可能也需要注意监测血氨。

3.THAN的诊断及鉴别诊断：THAN主要是排除性诊断，需排除产生高氨血症先天性遗传代谢疾病。THAN一般需与以下疾病鉴别：（1）尿素循环障碍：是因氮转化成尿素的代谢途径中酶的缺乏引起的重度高氨血症，存活者常存在严重的神经系统损害^［20］，常见于生后24～48 h内表现良好的足月儿出现嗜睡、低体温、喂养困难、呕吐、昏迷。本病与THAN的早期表现相似，血串联质谱、尿气相质谱及基因可鉴别。（2）有机酸代谢病：甲基丙二酸血症和丙酸血症等有机酸代谢病与本病表现类似，但可通过血氨基酸谱及酰基肉碱谱、尿有机酸分析及基因鉴别。（3）脂肪酸氧化障碍病：多见于禁食期间出现低酮体性低血糖、乳酸酸中毒、肌张力低下。尿有机酸分析及基因可鉴别。本单位收治的2例患儿均生后48 h内出现气促、反应低下，血氨>700 µmol/L，肝功能正常，阴离子间隙升高，血糖正常，血串联质谱及尿气相质谱正常，基因未检测到与临床表型相关变异，不支持产生THAN的先天性遗传代谢疾病，2例患儿出院后未接受药物治疗，可耐受正常饮食，分别随访至1岁4个月和6月龄时神经系统发育未见明显异常，故诊断为重度THAN，但神经系统预后需长期随访。

4.THAN的治疗及预后：THAN的治疗主要由临床症状及血氨水平决定。THAN的早期治疗与尿素循环障碍相似，总原则为快速降低血氨、减少蛋白质分解代谢和氮摄入，替代缺乏的尿素循环底物。对于无症状者可以密切观察，早期给予葡萄糖、脂质补充能量，以减少蛋白质分解。此类患儿治疗后血氨多可下降至正常水平，无明显后遗症；对于高氨血症脑病，或血氨>300~500 µmol/L且经药物治疗（高葡萄糖液体、苯甲酸钠或苯丁酸酯、精氨酸、肉碱等）数小时后血氨仍无明显下降，或血氨>500 µmol/L者，应及时进行CRRT^［20-23］。但目前CRRT仍未在新生儿病房普及，故无条件时可选择腹膜透析^［22］。本文2例患儿分别于起病后33和10 h行CRRT治疗。病例1患儿于CRRT治疗29 h后意识恢复，病例2患儿于CRRT治疗43 h及腹膜透析治疗66 h后意识恢复。

高氨血症患儿的昏迷持续时间及血氨水平决定其神经系统预后^［22］。血氨水平在400 μmol/L以上可发生昏迷、呼吸困难甚至猝死，超过1 000 μmol/L时预后极差^［24］。目前国内尚未见关于THAN存活率及随访情况的确切报道。国外有报道THAN存活率为13/18^［11］。本文总结24例THAN病例发现，存活率为62.5%（15/24）。本研究的数据低于之前报道，可能与本研究的患儿血氨水平更高，胎龄更小，出生体重更低相关。

5.小结：新生儿尤其是早产儿生后早期出现重度高氨血症，排除尿素循环障碍和有机酸血症等先天性遗传代谢疾病后，应考虑重度THAN。早期积极治疗后，多数重度THAN患儿预后良好，但神经系统结局需长期随访。

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