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重度新生儿暂时性高氨血症2例及文献复习

发布时间: 2023-08-21 11:55:10 浏览次数: 3872来源:中华围产医学杂志

摘要

目的 探讨重度新生儿暂时性高氨血症(transient hyperammonemia of the newborn THAN)的临床特点、治疗及预后。  

方法 回顾性分析20219月和20228月上海市儿童医院收治的2例重度THAN患儿的临床资料。在万方数据库、中国知网数据库、中华医学期刊数据库和PubMed数据库中检索确诊THAN(血氨>400 µmol/L)且有详细诊疗经过的文献,提取临床资料进行总结分析。对数据资料采用描述性统计分析。  

结果 纳入文献12篇,共22例;连同本单位收治的2例,共24例重度THAN患儿。24例中,早产儿19例(79.2%),足月儿5例;出生体重(2 237±608g,发病时间为生后27 h455 h);早期临床表现主要包括呼吸窘迫及反应低下(嗜睡、昏睡、昏迷、肌张力减低)各18例(75.0%)、代谢性酸中毒11例(45.8%)、低钙血症7例(29.2%)、瞳孔固定/散大6例(25.0%)、惊厥5例(20.8%)、呼吸暂停3例(12.5%)和窦性心动过缓1例(4.2%)。血氨1 422.8 μmol/L547.24 494.1 µmol/L)。治疗方式包括腹膜透析+换血8例(33.3%)、换血7例(29.2%)、连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapyCRRT4例(16.7%)、应用精氨酸2例(8.3%)、腹膜透析2例(8.3%),以及CRRT+腹膜透析1例(4.2%)。随访年龄4月龄(1月龄~6岁),13例(54.2%)发育正常,2例(8.3%)发育迟缓,6例(25.0%)死亡。3例(12.5%)文献未报告随访情况。  

结论 重度THAN早期临床表现不典型。尽早排除引起高氨血症相关遗传代谢性疾病,积极降低血氨,预后相对较好。患儿的神经系统结局需要长期随访。

【关键词】高氨血症;连续性肾替代疗法;腹膜透析;婴儿,新生


新生儿暂时性高氨血症(transient hyperammonemia of the newborn, THAN)是一种病因不明、但可能为非遗传性高氨血症的疾病。Ballard等[1]首次报道5例重度THAN,其多见于较大早产儿(平均36周),生后24 h内出现呼吸窘迫,48 h内出现惊厥、昏迷,血氨轻度升高(40~72 µmol/L)时可无神经系统异常表现,重度血氨升高(>400 µmol/L)时可出现神经系统异常,但经积极治疗多数患儿神经系统预后良好[2]。目前国内关于重度THAN且有详细治疗经过的报道较少。本文回顾性分析本单位收治的2例重度THAN患儿的临床资料,并复习和总结相关文献,以进一步加深临床对该病早期诊断、治疗及预后的认识。


一、资料与方法

1.病例资料:回顾分析和总结2021年9月至2022年8月在上海市儿童医院确诊的2例重度THAN患儿的临床资料。

2.文献检索和分析:在万方数据库、中国知网数据库、中华医学期刊数据库和PubMed数据库以“新生儿高氨血症”“新生儿遗传代谢病”“hyperammonemia”“neonatal hyperammonemia”“neonatal transient hyperammonemia”和“transient hyperammonemia of the newborn”作为检索词,检索时间为建库至2023年1月。纳入血氨>400 µmol/L且确诊THAN并有详细诊疗经过的中英文文献,对报道的病例资料进行总结,并分析重度THAN的临床特点、治疗及预后。

3.新生儿THAN的诊断标准:THAN多见于较大早产儿(平均胎龄36周),生后24 h内出现呼吸窘迫,48 h内出现惊厥、昏迷,积极治疗神经系统预后良好[2]。THAN主要是排除性诊断,主要需排除产生高氨血症的先天性代谢疾病,结合临床特征、血氨基酸质谱、尿气相质谱、基因及预后诊断。

4.统计学分析:正态分布的计量资料以±s表示,非正态分布的计量资料以M(min~max)表示,计数资料以例数和百分率表示。采用描述性统计方法进行分析。


二、结果

(一)病例资料

1.病例1:患儿男性,2021年9月出生,为第2胎第1产,出生胎龄37周+1,出生体重3 410 g,生后1和5 min Apgar评分分别为9和10分,生后17 h因“气促呻吟”转入外院新生儿科,生后31 h出现肤色苍灰、反应差、惊厥,生后43 h因“乳酸升高伴反应差1 d”转至本院新生儿科。患儿父母体健,否认近亲婚配;否认遗传病史;母亲定期产前检查未见异常。体格检查:血压57/38 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),深昏迷,面色苍灰,双侧瞳孔不等大(左、右侧直径分别为5和6 mm),对光反射迟钝,四肢肌张力减低,生理反射未引出;末梢凉,毛细血管再充盈时间4~5 s。生后17 h动脉血气分析:pH值7.339,二氧化碳分压33.1 mmHg,碳酸氢根18.9 mmol/L,碱剩余-6.9 mmol/L,钠137 mmol/L,钾6.4 mmol/L,氯111 mmol/L,血糖4.7 mmol/L,钙1.0 mmol/L,乳酸10.0 mmol/L,阴离子间隙13.5 mmol/L。入本院时血气分析:pH值7.10,二氧化碳分压71.8 mmHg,碱剩余 -9.1 mmol/L,碳酸氢根22.1 mmol/L,钠146.0 mmol/L,钾6.6 mmol/L,氯103.0 mmol/L,血糖4.8 mmol/L,乳酸17.0 mmol/L,钙0.78 mmol/L,阴离子间隙27.5 mmol/L,血氨>700 µmol/L,白细胞计数13.45×109/L,中性粒细胞百分比51.2%,血红蛋白155 g/L,血小板计数230×109/L,C-反应蛋白<5 mg/L;肝肾功能正常、尿酮体阴性;血串联质谱示瓜氨酸26.19~27.63 µmol/L(参考范围为6~50 µmol/L)、尿气相质谱示丙酮酸4.14(参考范围为0~32.61)、血培养阴性;基因未检测到与临床表型相关变异。头颅MRI提示双侧内囊后肢高信号,双侧屏状核T1加权像高信号。脑电图未见异常。

入院后予扩容、纠酸、机械通气、多巴胺、多巴酚丁胺、青霉素钠和头孢他啶等药物治疗,生后43 h血氨>700 µmol/L,予禁食、左卡尼汀、精氨酸、B族维生素,并提高葡萄糖输注速率至8 mg/(kg∙min)。生后50 h行连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy, CRRT),治疗29 h,至血氨134 µmol/L时意识恢复,瞳孔对光反射引出;治疗48 h后停CRRT,住院第4天起予配方奶喂养,定期随访血氨36~56 µmol/L,乳酸在正常范围,于入院27 d出院。随访至1岁4个月,神经系统发育未见明显异常。

2.病例2:患儿女性,第1胎第1产,出生胎龄33周+5,出生体重2 180 g,生后1和5 min Apgar评分均为8分,生后3 h因“生后气促、发现心律失常2 h”于2022年8月收住本院新生儿科。患儿父母体健,否认近亲婚配,否认遗传病史;母亲定期产前检查无异常。生后第2天开始予早产儿奶喂养,生后37 h出现肤色苍灰、反应差、气促。入院时体格检查:浅昏迷,双侧瞳孔等大等圆,直径3 mm,对光反射迟钝,四肢肌张力减低,末梢凉,毛细血管再充盈时间4 s。实验室检查:血气分析pH值7.41,二氧化碳分压31.3 mmHg,碳酸氢根22.7 mmol/L,碱剩余-3.7 mmol/L,钠141 mmol/L,钾5.9 mmol/L,氯105 mmol/L,乳酸4.8 mmol/L,葡萄糖7.2 mmol/L,钙0.65 mmol/L,阴离子间隙19.2 mmol/L,血氨>700 µmol/L;白细胞计数19.51×109/L,中性粒细胞百分比77.5%,血红蛋白190 g/L,血小板计数238×109/L,C-反应蛋白<5 mg/L;肝肾功能正常,尿素氮3.3 mmol/L,尿酮体(-),肌酸激酶同工酶190 U/L、血培养阴性;血串联质谱示瓜氨酸4.15~6.25 µmol/L、尿气相色谱示丙酮酸9.26~28.87,基因未检测到与临床表型相关变异;头颅MRI提示左侧脑室旁点状出血灶;脑电图未见异常;入院时心电图示窦性心动过缓(80~88次/min),24 h动态心电图未见明显异常。

生后37 h予禁食、左卡尼汀、精氨酸、B族维生素等治疗,生后47 h行CRRT,治疗43 h至血氨336 µmol/L时患儿意识逐渐恢复,但治疗50 h因血小板计数20×109/L,考虑出血风险较高,暂停CRRT。6 h后血氨进行性升高(由256 µmol/L升至361 µmol/L,进一步升至700 µmol/L),生后105 h行腹膜透析,4 d后停止腹膜透析(血氨135 µmol/L);CRRT治疗50 h及腹膜透析4 d后血氨维持稳定。生后第9天配方奶喂养,血氨54~68 µmol/L,于入院29 d出院。出院后随访至6月龄,神经系统发育未见明显异常。

(二)文献复习

共检索到文献184篇(中文141篇、英文43篇)。排除血氨<400 µmol/L,或无明确诊断THAN,或未报告诊疗经过的文献172篇后,共12篇明确诊断重度THAN,且具有详细诊疗经过的文献最终进入本研究。12篇中,中文1篇3,英文11篇1,4-13;共报道22例,连同本文报道的2例,共24例。

1.一般资料:24例患儿中,男18例,女6例;早产儿19例(79.2%,其中<34周7例,≥34周12例),足月儿5例;出生体重(2 237±608)g(716~3 410 g),胎龄(34.0±3.1)周(25~38周4),发病时间为生后27 h(4~55 h)。

2.早期临床表现:呼吸窘迫及反应低下(嗜睡、昏睡、昏迷、肌张力减低)各18例(75.0%),瞳孔固定/散大6例(25.0%),惊厥5例(20.8%),呼吸暂停3例(12.5%),窦性心动过缓1例(4.2%)。

3.临床检查:24例患儿血氨1 422.8 µmol/L(547.2~4 494.1 µmol/L),21例(87.5%)血培养阴性,11例(45.8%)代谢性酸中毒,7例(29.2%)低钙血症,肝功能异常和气胸各2例(各8.3%),1例(4.2%)检出肺炎链球菌。13例(54.2%)胸部X射线检查提示新生儿呼吸窘迫综合征。8例(33.3%)肝活检正常。

4.治疗方式:腹膜透析+换血8例(33.3%)、换血7例(29.2%)、CRRT 4例(16.7%)、应用精氨酸2例(8.3%)、腹膜透析2例(8.3%)、CRRT+腹膜透析1例(4.2%)。

5.临床转归:24例患儿经治疗,15例(62.5%)好转出院,6例(25.0%)死亡,3例(12.5%)文献未描述转归。随访年龄4月龄(1月龄~6岁),13例(54.2%)发育正常,2例(8.3%)发育迟缓,6例(25.0%)死亡。3例(12.5%)文献未描述随访情况。


三、讨论

1.THAN概述:氨是一种神经毒性物质。血液中氨的过度积累,可导致中度至重度神经功能障碍和脑水肿,重度高氨血症可引起严重神经系统后遗症甚至死亡14。临床中重度高氨血症多考虑先天性遗传代谢疾病,而THAN引起重度高氨血症并不罕见,国内外关于重度THAN发病率尚无明确报道。国内有研究表明,早产儿THAN发病率51.5%(103/200)15,但国内报道THAN病例血氨多<400 µmol/L且无神经系统异常,多数未经干预血氨即可恢复正常。本文24例重度THAN患儿血氨>400 µmol/L,生后早期出现神经系统异常,早期予积极降血氨治疗,随访中13例(54.2%)发育正常。国内报道CRRT治疗的新生儿高氨血症病因主要是尿素循环障碍和有机酸血症16-17。本单位收治的2例重度THAN均行CRRT,尤其病例2为早产儿,因重度血小板减少治疗中采用CRRT与腹膜透析,目前国内外尚未见类似治疗方式的文献报道。

THAN引起高氨血症可能与多种因素有关,具体病因不明。有研究表明,THAN与门静脉系统中存在短暂的血小板活化相关18;也有研究表明,THAN是血液从肝门脉系统进入体循环,缺乏氨排出减少而引起的血管并发症19。总之,无论THAN的病因如何,血氨升高的主要机制均为血氨生成增多和排出减少。

2.THAN临床表现:THAN多见于胎龄较大的早产儿(平均胎龄36周),生后24 h内出现呼吸窘迫,48 h内出现惊厥、昏迷,积极治疗神经系统预后良好2。THAN患儿并无高氨血症的长期风险,且在未接受药物治疗时可耐受正常饮食。临床表现主要取决于血氨水平。血氨轻度升高时可无明显症状,重度高氨血症可出现神经系统异常,甚至危及生命15

THAN临床表现与尿素循环障碍相似。有研究表明,THAN患儿出生体重更低[(2 282±78) g]、胎龄更小[(35.1±0.5)周]、血氨水平更高[(1 871±209)µmol/L],且呼吸窘迫更常见6。Auron和Brophy[14研究表明足月儿特别是有窒息史者也可发生THAN。连同本单位的2例在内,本研究总结的24例重度THAN患儿出生体重和胎龄范围与以往文献基本一致,但本研究中,患儿的血氨水平相对更高,为1 422.8 µmol/L(547.2~4 494.1 µmol/L),除19例早产儿外,还有5例足月儿。因此对于足月儿,当临床不支持遗传代谢疾病诊断时,需注意THAN。本研究重度THAN患儿的早期临床表现除呼吸窘迫较常见外,早期反应低下(嗜睡、昏睡、昏迷、肌张力减低等)并不多见,因此对临床中表现为反应低下的新生儿应尽早监测血氨。本单位收治的病例2患儿早期表现为呼吸窘迫、窦性心动过缓,这一表现未见相关文献报道,故对于新生儿早期不明原因心律失常,可能也需要注意监测血氨。

3.THAN的诊断及鉴别诊断:THAN主要是排除性诊断,需排除产生高氨血症先天性遗传代谢疾病。THAN一般需与以下疾病鉴别:(1)尿素循环障碍:是因氮转化成尿素的代谢途径中酶的缺乏引起的重度高氨血症,存活者常存在严重的神经系统损害20常见于生后24~48 h内表现良好的足月儿出现嗜睡、低体温、喂养困难、呕吐、昏迷。本病与THAN的早期表现相似,血串联质谱、尿气相质谱及基因可鉴别。(2)有机酸代谢病:甲基丙二酸血症和丙酸血症等有机酸代谢病与本病表现类似,但可通过血氨基酸谱及酰基肉碱谱、尿有机酸分析及基因鉴别。(3)脂肪酸氧化障碍病:多见于禁食期间出现低酮体性低血糖、乳酸酸中毒、肌张力低下。尿有机酸分析及基因可鉴别。本单位收治的2例患儿均生后48 h内出现气促、反应低下,血氨>700 µmol/L,肝功能正常,阴离子间隙升高,血糖正常,血串联质谱及尿气相质谱正常,基因未检测到与临床表型相关变异,不支持产生THAN的先天性遗传代谢疾病,2例患儿出院后未接受药物治疗,可耐受正常饮食,分别随访至1岁4个月和6月龄时神经系统发育未见明显异常,故诊断为重度THAN,但神经系统预后需长期随访。

4.THAN的治疗及预后:THAN的治疗主要由临床症状及血氨水平决定。THAN的早期治疗与尿素循环障碍相似,总原则为快速降低血氨、减少蛋白质分解代谢和氮摄入,替代缺乏的尿素循环底物。对于无症状者可以密切观察,早期给予葡萄糖、脂质补充能量,以减少蛋白质分解。此类患儿治疗后血氨多可下降至正常水平,无明显后遗症;对于高氨血症脑病,或血氨>300~500 µmol/L且经药物治疗(高葡萄糖液体、苯甲酸钠或苯丁酸酯、精氨酸、肉碱等)数小时后血氨仍无明显下降,或血氨>500 µmol/L者,应及时进行CRRT[20-23。但目前CRRT仍未在新生儿病房普及,故无条件时可选择腹膜透析22。本文2例患儿分别于起病后33和10 h行CRRT治疗。病例1患儿于CRRT治疗29 h后意识恢复,病例2患儿于CRRT治疗43 h及腹膜透析治疗66 h后意识恢复。

高氨血症患儿的昏迷持续时间及血氨水平决定其神经系统预后22。血氨水平在400 μmol/L以上可发生昏迷、呼吸困难甚至猝死,超过1 000 μmol/L时预后极差24。目前国内尚未见关于THAN存活率及随访情况的确切报道。国外有报道THAN存活率为13/18[11。本文总结24例THAN病例发现,存活率为62.5%(15/24)。本研究的数据低于之前报道,可能与本研究的患儿血氨水平更高,胎龄更小,出生体重更低相关。

5.小结:新生儿尤其是早产儿生后早期出现重度高氨血症,排除尿素循环障碍和有机酸血症等先天性遗传代谢疾病后,应考虑重度THAN。早期积极治疗后,多数重度THAN患儿预后良好,但神经系统结局需长期随访。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

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