中华医学会
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摘要
二甲双胍降低血糖的同时增加胰岛素敏感性，现已成为2型糖尿病一线口服用药。虽然二甲双胍能自由穿过胎盘导致胎儿药物暴露，但是长期的临床使用中并未观察到明显的不良后果，现已应用于妊娠合并肥胖、多囊卵巢综合征、2型糖尿病以及妊娠期糖尿病患者。本文就现有的研究证据进行总结：妊娠期使用二甲双胍可帮助控制血糖及孕期增重，不显著增加母胎近期风险，但通常需要联合使用胰岛素以实现血糖控制，并且二甲双胍妊娠期暴露对后代长期健康的影响存在一定争议，还需更长时间的随访研究以提供更多的临床证据。因此，妊娠期使用二甲双胍需谨慎控制其适应证，不推荐将二甲双胍作为妊娠期血糖控制的一线用药，胰岛素抵抗严重患者可考虑作为辅助用药，对于胰岛素获取困难的资源匮乏地区可考虑限制性使用。
【关键词】 二甲双胍；妊娠结局；远期影响；合理应用
基金项目： 国家自然科学基金面上项目（82171662）
随着生活方式的改变以及肥胖人群的增加，孕前糖尿病（pre-gestational diabetes mellitus，PGDM）以及妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）的发病率逐年增加［1］。宫内高糖环境可导致胎儿先天畸形的发生，同时增加多种母胎不良结局的发生风险，并对心血管和代谢健康产生远期影响［2］，因此妊娠期维持正常血糖水平显得尤为重要。胰岛素由于不能透过胎盘对胎儿产生影响，因而成为妊娠期控制血糖的首选治疗，但二甲双胍因其低廉的价格以及服用方便，在很多低收入国家中仍有广泛使用［3］。二甲双胍属于双胍类药物，由于其良好的降血糖作用及安全性，目前已成为2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）一线口服降糖药物，同时因其具有抗炎、抗衰老以及抗肿瘤等作用，也受到越来越多领域的关注［4］。在长期的临床使用中发现，妊娠期使用二甲双胍在控制血糖的基础上，可显著减少母体孕期增重（gestational weight gain，GWG），提示其潜在的母体代谢保护作用，因而被应用于妊娠合并肥胖、胰岛素抵抗以及高血糖患者［3］。但是由于二甲双胍能自由透过胎盘进入胎儿循环，且在对后代长期随访中观察发现，宫内二甲双胍暴露组儿童的肥胖发生风险增加，提示宫内二甲双胍暴露可能影响后代远期健康，因此二甲双胍在妊娠相关领域的使用还存在争议［5-6］。2014年我国的“妊娠合并糖尿病诊治指南”推荐对血糖异常患者进行医学营养治疗和运动指导，对于营养及运动治疗后空腹及餐后2 h血糖仍不达标者，推荐及时应用胰岛素。由于当时我国缺乏对二甲双胍在妊娠期的相关研究，仅推荐在知情同意的基础上部分GDM孕妇慎用［7］。随着研究数据的更新，2022年我国的“妊娠期高血糖诊治指南”指出，妊娠期使用二甲双胍的有效性和对母儿的近期安全性与胰岛素相似；若孕妇因主客观条件无法使用胰岛素时，可使用二甲双胍控制血糖［8］。本文对现有研究证据进行总结，旨在探讨二甲双胍在妊娠相关领域应用的收益及潜在风险。
一、二甲双胍的起源
人类与糖尿病的斗争可以追溯到公元前1500年，古埃及医书Ebers Papyrus记载了一种“多饮多尿”的疾病［9］，被认为是糖尿病最早的记录。与现代大多数基于某种特定通路或者疾病病理过程的药物研发不同，二甲双胍的发现起源于中世纪欧洲草药提取物——山羊豆碱［10］。山羊豆碱是胍的异戊烯衍生物，20世纪20年代，研究发现其具有较好的降糖作用，但由于较强的不良反应而限制了其使用。随后，山羊豆碱的2种衍生物，即二甲双胍和苯乙双胍，被人工合成（图1）［10］。二甲双胍因其良好的降血糖作用及安全性，成为T2DM最常用的口服降糖药物［11］。
二、二甲双胍的代谢及作用原理
口服二甲双胍后，约70%的药物在小肠被吸收，其余随粪便排出［12］。示踪实验显示，进入体内的二甲双胍主要分布于小肠、肝脏、肾脏以及膀胱，并以原型从尿液中排出［13］。妊娠期间母体二甲双胍暴露可以导致药物在胎盘、胎儿循环以及胎儿脏器中蓄积［5］；分娩时，胎儿脐血中的二甲双胍浓度至少是母体浓度的一半，有时甚至超过母体浓度［14］，提示妊娠晚期胎盘能主动将二甲双胍由母体向胎儿转运，但妊娠早期二甲双胍的暴露对胎儿的影响目前尚不完全清楚［15］。
二甲双胍作用机制复杂且目前仍未完全阐明［11］。现有的证据表明，线粒体呼吸链复合体Ⅰ是其主要作用靶点［16］，二甲双胍抑制线粒体功能，导致三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）减少以及二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）/ATP、一磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）/ATP比值增加，进而诱导了维持细胞代谢稳态的关键酶——腺苷酸激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）的活化，促进机体由合成代谢（糖异生、蛋白合成、脂肪合成）向分解代谢（糖酵解、脂肪酸氧化）转化［17］，从而抑制肝脏糖异生、降低空腹血糖［18］、改善胰岛素抵抗，促进机体摄取循环中的葡萄糖并加速代谢［19-21］。尽管AMPK激活介导了二甲双胍各种生理效应，但是在AMPK催化亚基敲除小鼠原代肝细胞中，二甲双胍仍能抑制糖异生［22］，提示二甲双胍还存在AMPK非依赖的降糖途径，相关途径还有待进一步研究。
三、妊娠期使用二甲双胍的潜在收益
由于二甲双胍在降低体重、增加胰岛素敏感性及控制血糖方面作用显著，现已被应用于妊娠合并肥胖、妊娠合并多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）、体外受精-胚胎移植、T2DM以及GDM患者。在二甲双胍治疗GDM的研究（MiG trial）中，二甲双胍组（1 000～2 500 mg/d，必要时补充胰岛素）可实现与胰岛素组相似的血糖达标水平，同时更好地降低GWG［23］。二甲双胍治疗PGDM的研究（MiTy trial）发现，在胰岛素治疗基础上添加二甲双胍（1 000 mg，每日2次），可以在血糖良好控制的情况下显著减少胰岛素用量，同时降低GWG及剖宫产率［24］。这些高质量研究提示二甲双胍是治疗GDM/PGDM的有效药物，并且患者依从性更好，可作为胰岛素以外的替代治疗药物。
胰岛素抵抗在PCOS发生过程中起到关键作用，改善胰岛素抵抗可显著增加PCOS患者排卵以及受孕概率［25］。PCOS患者妊娠期使用二甲双胍的多中心研究（PregMet study）发现，服用二甲双胍（2 000 mg/d）虽能降低GWG，但是不能降低子痫前期、GDM以及早产等妊娠期并发症的发生率。因此，该研究指出妊娠合并PCOS的患者，妊娠期常规使用二甲双胍并无明显收益，应更加谨慎并严格掌握用药指征［26］。而对于需体外受精的PCOS患者，meta分析发现二甲双胍不能显著提高总体临床妊娠率及活产率，但是有助于降低卵巢过度刺激综合征的发生［27］。
肥胖（体重指数≥30 kg/m2）的发生率逐年上升，肥胖与不良妊娠结局存在密切联系。二甲双胍治疗妊娠合并肥胖的研究（EMPOWaR）发现，二甲双胍（500～2 500 mg/d）对妊娠期血糖、GWG、妊娠期并发症（如GDM、子痫前期）以及剖宫产率均无显著改善［28］。而另一项meta分析虽然发现二甲双胍在降低GWG上显示出一定作用，但是对妊娠期高血压疾病、子痫前期以及GDM等妊娠期并发症并无显著影响［29］，并且考虑到其增加胃肠道反应，目前的证据不足以支持妊娠合并肥胖孕妇使用二甲双胍［28］。
研究发现，二甲双胍可以抑制胎盘分泌可溶性fms样酪氨酸激酶1，促进动脉舒张，提示二甲双胍可能是子痫前期潜在的预防及治疗药物［30］。在二甲双胍延长早产子痫前期孕妇孕周的研究中，二甲双胍（1 000～3 000 mg/d）可显著延长期待治疗时间，缩短新生儿入住重症监护病房时间，但对母亲、胎儿以及新生儿结局无明显影响［31-32］。提示二甲双胍在子痫前期治疗中有潜在收益，但还需积累更多的研究数据进一步评价。
四、二甲双胍在妊娠中应用的思考
（一）妊娠早期使用二甲双胍是否具有致畸性？
根据美国食品药品监督管理局的妊娠期用药分类，二甲双胍属于B类药物，这意味着在动物生殖研究中未发现药物暴露对胎儿产生影响，但也缺乏充足的人体试验以证实其安全性。既往研究发现，妊娠晚期母体二甲双胍暴露可以在胎儿体内检测到高浓度的二甲双胍，提示二甲双胍能穿过胎盘进入胎儿循环［33］。妊娠早期作为器官形成以及药物致畸的敏感时期，二甲双胍暴露是否会增加胎儿先天畸形的发生需要关注。妊娠早期母体二甲双胍暴露能否进入胎儿循环目前还缺乏直接研究证据，考虑到胎盘存在二甲双胍主动转运载体的表达［34］，有很大概率妊娠早期胎儿可能同样处于二甲双胍暴露中，但基于二甲双胍治疗妊娠合并PCOS、PGDM及GDM的meta分析结果均未发现妊娠早期二甲双胍暴露增加胎儿出生缺陷的风险［32，35］。妊娠早期使用二甲双胍的安全性得以初步验证，后续还需更多的数据以进一步明确。
（二）二甲双胍影响叶酸、维生素B12代谢，妊娠期二甲双胍暴露是否导致母胎维生素B12或叶酸缺乏及相应疾病的发生？
二甲双胍长期使用可以导致维生素B12吸收不良，从而导致维生素B12的持续性缺乏，同时伴随叶酸水平的降低，而饮食补充可以恢复维生素B12与叶酸水平［36］。维生素B12与叶酸参与一碳单位的代谢，从而影响DNA合成，维生素B12与叶酸缺乏可以导致巨幼红细胞性贫血、胎儿神经管畸形、认知功能障碍等疾病的发生［37］。妊娠期二甲双胍暴露对母体维生素B12与叶酸水平是否存在影响，目前还缺乏相应临床证据。考虑到现在我国孕产妇常规补充叶酸或复合维生素，同时现有的研究未发现二甲双胍暴露导致母亲贫血、胎儿神经管畸形以及儿童认知障碍的风险增加，因此不必担心使用二甲双胍时母胎维生素B12和叶酸缺乏所致的疾病。
（三）母体妊娠期二甲双胍暴露可导致新生儿二甲双胍暴露，是否增加新生儿低血糖风险？
研究发现，妊娠晚期母体二甲双胍暴露可以导致胎儿药物暴露，新生儿二甲双胍血药浓度达母体1/2甚至超过母体水平，高浓度二甲双胍是否影响新生儿血糖代谢、诱发新生儿低血糖的问题值得关注。母体高血糖是新生儿低血糖发生的高危因素，但在二甲双胍治疗GDM相关meta分析中，二甲双胍治疗GDM组新生儿严重低血糖发生风险反而显著降低，可能与母体更好的血糖控制有关［38］。对于妊娠合并PCOS以及肥胖等母体血糖正常的患者，二甲双胍暴露均未发现增加新生儿低血糖的发生风险［39-40］。提示新生儿低血糖的发生主要与孕妇血糖控制相关，二甲双胍的暴露并不显著增加新生儿低血糖的发生风险。
（四）二甲双胍可降低GWG，是否影响胎儿生长，导致胎儿生长受限或者小于胎龄儿的发生？
二甲双胍除了激活AMPK诱导机体由合成代谢向分解代谢转化，还可以促进肠道、肾脏分泌生长/分化因子15，从而降低饮食摄入，在这些因素共同作用下降低GWG［41］，但降低母体GWG同时是否对胎儿的生长发育产生影响或增加胎儿生长受限以及小于胎龄儿的风险需要关注。在GDM以及妊娠合并PCOS患者中，二甲双胍组新生儿生长发育指标（出生体重、头臀长、腹围以及头围）与对照组比较差异无统计学意义［23，26］；在妊娠合并肥胖的患者中，胎儿出生体重及出生体重百分位数未见明显差异［40］；而在PGDM患者中，二甲双胍治疗组巨大儿发生风险显著降低，但小于胎龄儿的发生率有所上升［24］。这些结果提示，不同疾病状态下二甲双胍对胎儿生长发育的影响存在差异，虽然二甲双胍对胎儿生长发育影响较小，但发现胎儿生长受限以及小于胎龄儿时可能需停止二甲双胍的使用，以防止进一步抑制胎儿生长发育。
（五）妊娠期二甲双胍暴露后，子代远期代谢健康的风险如何？
二甲双胍宫内暴露对子代远期代谢健康的影响是目前最受关注的问题，同时也是研究数据最为匮乏的部分。在不同疾病的研究中，胎儿随访结果存在较大差异。针对GDM/PGDM患者，二甲双胍宫内暴露组儿童整体发育（身高、体重、体重指数及体脂率）与对照组比较差异无统计学意义，但高密度脂蛋白水平升高、低密度脂蛋白水平降低［42-43］；在妊娠合并肥胖的患者中，二甲双胍暴露组儿童在生长发育以及脂代谢方面没有明显变化，但是主动脉收缩压及主动脉脉压降低［44］；在妊娠合并PCOS患者中，二甲双胍组儿童体重、体重指数以及超重/肥胖的比例增加［6，45-46］。这些结果提示不同疾病状态可能是二甲双胍暴露产生不同影响的原因，但现有研究均存在随访时间短、失访比例高等问题，还需进一步的研究以明确。
（六）哺乳期能否使用二甲双胍控制血糖，以及是否导致婴儿药物暴露？
包括PGDM以及部分的GDM患者在产后仍需降糖药以维持血糖水平，哺乳期使用二甲双胍对哺乳是否产生影响是很多产妇及妇产科医生关心的问题。研究发现哺乳期女性服用二甲双胍，乳汁中二甲双胍浓度极低，二甲双胍在乳汁和血浆中的浓度比为0.35（95%CI：0.2～0.5），部分样品中甚至无法检测到，而胎儿血药浓度大约为母体的0.28%［47］。母体哺乳期二甲双胍暴露对婴儿的血糖并无明显影响［48］，因此对产妇进行个性化评估后可以使用。
五、问题与展望
整体而言，妊娠期使用二甲双胍相对安全，并且在控制血糖及降低GWG方面显示出一定作用。由于疾病的病理过程不同，在不同的疾病中二甲双胍对母胎结局也有着不同的影响。对于T2DM或GDM患者，二甲双胍有益于母体血糖控制并减少胰岛素用量；妊娠前已经使用二甲双胍控制血糖或胰岛素抵抗严重者，可考虑继续使用，但出现或可疑胎儿生长受限时需要停用。对于PCOS患者，妊娠前使用二甲双胍可改善胰岛素抵抗，联合克罗米芬使用可促进排卵，增加生育能力，同时降低体外受精患者卵巢过度刺激综合征风险；妊娠期使用二甲双胍能控制体重增长及减少早产的发生，对于PCOS合并肥胖的孕妇可权衡利弊后使用（主要是服药过程中不良反应及对后代远期健康影响）。对于肥胖的患者，GWG过多者可以考虑使用二甲双胍控制GWG，但是对母体并发症、胎儿出生结局及后代并无明显改善，不提倡妊娠期常规使用。同时，研究显示二甲双胍在子痫前期预防及治疗方面的较大潜力。妊娠期二甲双胍宫内暴露对后代远期代谢健康的影响目前还存在争议，后续还需更长时间的随访来验证。
综上所述，妊娠期使用二甲双胍可帮助控制血糖及GWG，不显著增加母胎近期风险，展现出较好的应用前景；但通常需要联合使用胰岛素以实现血糖控制，并且二甲双胍妊娠期暴露对后代长期健康存在一定影响。因此，妊娠期使用二甲双胍需谨慎掌握其适应证，不推荐将二甲双胍作为妊娠并发症的预防用药常规使用，不推荐将二甲双胍作为妊娠期血糖控制的一线用药。在胰岛素抵抗严重患者中可考虑作为辅助用药，对于胰岛素获取困难的资源匮乏地区可考虑限制性使用。在未来的研究方面，妊娠期二甲双胍宫内暴露对子代远期健康的随访将是后续研究的重点。此外，南非正进行一项二甲双胍治疗子痫前期的研究（PI2 trail），研究计划观察二甲双胍对母胎结局、孕周以及子痫前期生物标志物的影响，其研究结果值得关注。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
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