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妊娠期肝内胆汁淤积症临床诊治和管理指南(2024版)

发布时间: 2024-03-07 09:25:49 浏览次数: 3308来源:妇产科空间

来源:中华妇产科杂志 2024年2月第59卷第2期

通信作者:漆洪波,重庆医科大学附属妇女儿童医院妇产科,重庆 401147, Email:qihongbo728@163. com;杨 慧 霞,北 京 大 学 第 一 医 院 妇 产 科,北 京 100034, Email:yanghuixia@bjmu.edu.cn;刘兴会,四川大学华西第二医院妇产科,成都 610041,Email:xinghuiliu@163.com.

引用本文:中华医学会妇产科学分会产科学组,中华医学会围产医学分会. 妊娠期肝内胆汁淤积症临床诊治和管理指南(2024版)[J]. 中华妇产科杂志,2024,59(02):97-107.

摘 要

妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)是妊娠中晚期的重要并发症,可导致死胎、早产等围产儿严重并发症。中华医学会妇产科学分会产科学组和中华医学会围产医学分会组织国内专家,基于国内外指南、共识和新近发表的循证医学证据,围绕ICP的高危因素、临床表现、围产结局、诊断、严重程度分级、母胎监测、治疗方法、终止妊娠时机和方式、产后随访等10个关键的临床问题,组织会议反复讨论并提出相应的推荐意见,以指导ICP的临床诊治和管理。

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是一种发生于妊娠中晚期的重要产科并发症。ICP的临床特征是皮肤瘙痒和血清总胆汁酸(total bile acid,TBA)水平升高,并多在分娩后迅速消退。ICP对母体风险很小,但血清胆汁酸可通过胎盘屏障并在胎儿体内及羊水中聚积,可导致死胎、羊水胎粪污染和早产等严重并发症 [ 1 , 2 ] 。中国已经在ICP的诊治中积累了一定的临床经验,中华医学会妇产科学分会产科学组分别在2011年和2015年制订了第1、2版《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南》(以下分别简称2011版中华医学会指南、2015版中华医学会指南) [ 3 , 4 ] ,对我国ICP诊治的规范起到了重要的指导作用。近年来,在ICP诊治方面又有了新的进展和认识。为降低围产期相关母儿并发症的发生,指导临床诊断和治疗ICP,中华医学会妇产科学分会产科学组和中华医学会围产医学分会组织国内多位专家,基于国内外指南、共识和新近发表的循证医学证据,围绕ICP的高危因素、临床表现、围产结局、诊断、严重程度分度、母胎监测、治疗方法、终止妊娠时机和方式、产后随访等10个关键的临床问题,组织会议反复讨论并提出相应的推荐意见,以指导ICP的临床诊治和管理。


本指南由中华医学会妇产科学分会产科学组和中华医学会围产医学分会发起,立足于解决ICP诊疗过程中的相关问题。临床问题和推荐意见的构建遵循WHO关于专家共识和指南的定义以及中华医学会关于专家共识的规定 [ 5 ] 。


本指南通过专家咨询,并基于文献调研结果拟定临床问题,检索时间段为2018年1月至2023年7月,检索数据库主要为PubMed、中国知网、万方数据。英文检索词主要包括“intrahepatic cholestasis”“pregnancy”“stillbirth”“preterm labor”“bile acid”“ursodeoxycholic acid”,中文检索词主要包括“妊娠期肝内胆汁淤积症”“早产”“死胎”“胆汁酸”“熊去氧胆酸”。文献的观察对象为ICP孕妇,年龄、种族和国籍不限。治疗措施为药物治疗和终止妊娠,结局指标主要为围产期结局,包括死胎、早产等不良并发症的发生率等。首选国内外公开发表的荟萃分析、系统评价和大样本量的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT),若无则纳入队列研究或样本量较少的RCT。排除动物实验、细胞实验、发表语言非中文或英文、无法获取全文以及质量较低的文献。筛选文献时,主要通过阅读标题、目录和摘要排除无效文献,纳入文献按照重要性进行精读、泛读、寻读和略读。


本指南推荐意见的拟定主要基于高质量的循证证据,对于证据质量较低或缺少循证证据的临床问题,基于确认的推荐意见、循证证据和专家意见起草初稿。初稿形成后,组织相关同行专家进行评审,并根据评审意见对指南初稿进行修正,修正稿在经得所有专家确认后发布。本指南计划3~5年内根据临床证据的发表情况进行更新。


临床问题1:与ICP相关的高危因素有哪些?


ICP发病有明显的地域和种族差异,世界各地的ICP发病率有很大差异,从<1%到27.6%不等 [ 6 , 7 ] 。中国以四川、重庆等长江流域地区发病率最高,2000年,四川大学华西第二医院住院孕产妇中,ICP孕妇的占比达6.0%;2020年的研究显示,中国ICP的发病率为6.06% [ 8 , 9 ] 。及时识别ICP的高危因素有助于尽早实施恰当的产前干预。目前发表的临床研究中揭示的ICP高危因素并不完全一致。有队列研究对纳入的39 742例孕产妇分析显示,孕产妇年龄<25岁或>35岁、孕前体重指数(body mass index,BMI)过低和过高、乙肝表面抗原阳性、多胎妊娠、母亲教育程度低、妊娠期体重增加不达标、体外受精、剖宫产史及≥2次流产史与ICP的风险增加有关 [ 10 ] 。除了上述因素,另有纳入39 244例孕产妇的回顾性研究分析发现,患有妊娠期高血压、子痫前期、血小板减少症、高脂血症和妊娠期糖尿病(gestational diebetes mellitus,GDM)的孕妇患ICP的风险较高 [ 11 ] 。有研究聚焦于血清TBA>100 μmol/L的极重度ICP孕妇,结果发现,在ICP孕妇中,GDM、ICP病史、既往胆囊切除术和吸烟史的孕妇更有可能发展为极重度ICP [ 12 ] 。此外,既往有肝胆疾病史的妇女更容易患ICP。芬兰的一项基于人群的RCT显示,患有丙型肝炎( RR=3.5,95% CI为1.6~7.6)、非酒精性肝硬化( RR=8.2,95% CI为1.9~35.5)、胆结石和胆囊炎( RR=3.7,95% CI为3.2~4.2)和非酒精性胰腺炎( RR=3.2,95% CI为1.7~5.7)的妇女发生ICP的概率较高 [ 13 ] 。建议临床医师排查ICP的高危因素,尤其是ICP高发地区;关注孕妇年龄、体重、生育史以及既往病史(包括ICP病史、乙型肝炎病史、肝胆疾病史)。此外,还应做好妊娠期宣教、妊娠期保健与评估,监测妊娠期血压、血糖、体重增长出现异常等情况,及时发现和控制高危因素。


【推荐意见1-1】ICP的高危因素包括孕妇年龄(<25岁或>35岁)、孕前BMI(过低和过高)、多胎妊娠、体外受精、剖宫产史、≥2次流产史、乙型肝炎表面抗原阳性、妊娠期高血压疾病、血小板减少症、高脂血症、GDM以及既往有肝胆疾病史等。(强推荐,证据等级中)


【推荐意见1-2】建议临床医师排查ICP的高危因素,尤其是在ICP高发地区;做好妊娠期宣教、妊娠期保健与评估,监测妊娠期血压、血糖、体重增长出现异常等情况,及时发现和控制高危因素。(强推荐,证据等级中)



临床问题2:ICP有何临床表现?


ICP最初的主要症状为发生在妊娠中晚期(通常在妊娠30周以后)的皮肤瘙痒。常见部位是手掌和足底,但也可能出现在身体其他部位。皮肤瘙痒常于夜间加剧,可能导致失眠、易怒,甚至抑郁 [ 14 ] 。Glantz等 [ 15 ] 在1999—2002年纳入了45 000多例孕妇进行研究发现,皮肤瘙痒的发生率约为2.1%,而ICP的发生率约为1.5%。另有研究报道,皮肤瘙痒是妊娠期较为常见的症状,23%的孕妇出现皮肤瘙痒 [ 14 ] 。因此,需要排除其他相关疾病导致的皮肤瘙痒如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、肝脏疾病、慢性肾功能衰竭,以及与妊娠相关的疾病包括妊娠特发性皮疹、妊娠性多形疹、妊娠期类天疱疮等。ICP引起的皮肤瘙痒除了出现皮肤抓痕外,通常无皮疹,但严重的瘙痒可导致皮肤结节性痒疹,可能被误诊为皮疹 [ 16 ] 。2015版中华医学会指南指出,皮肤瘙痒是ICP主要的首发症状,同时可伴有皮肤抓痕 [ 4 ] 。

此外,皮肤瘙痒发生后的4周内,部分ICP孕妇可出现轻度黄疸[4 ,17 ] ,但发生率报道不一,为10%~25%。美国母胎医学学会(Society for Maternal-Fetal Medicine,SMFM)指南(2020)认为,黄疸在ICP中并不常见,偶尔可能出现尿色加深、粪便颜色变浅等情况,但较为少见,此时可能合并其他胆脏疾病 [ 18 ] 。其他少见症状包括腹痛、恶心、呕吐、食欲不振、脂肪泻等。ICP的临床症状于分娩后1~3周内自行消退,这更是ICP的临床特点。


【推荐意见2】如果孕妇于妊娠中晚期出现皮肤瘙痒,伴有抓痕、黄疸或消化道症状,推荐临床医师关注上述症状并对孕妇进行ICP筛查。(强推荐,证据等级高)


临床问题3:ICP对围产结局有何影响?


ICP可导致严重的围产儿并发症,包括胎儿窘迫、羊水胎粪污染、死胎、早产(包括治疗性和自发性)等。ICP孕妇死胎的发生率显著高于非ICP孕妇。美国报道的ICP孕妇37周及以上孕周死胎的发生率为0.1%~0.3% [ 19 , 20 ] 。排除其他可能导致死胎的原因(如子痫前期、妊娠期糖尿病、胎儿生长受限、胎儿畸形等),妊娠37周后因ICP引起的死胎发生率约为1.2% [ 21 ] 。一项研究发现,20例与ICP相关的死胎病例中,其中位死亡孕周为妊娠38周,仅有2例死胎发生于妊娠37周之前 [ 22 ] 。


ICP孕妇死胎的发生与孕妇血清TBA水平有关 [ 23 , 24 ] 。一项前瞻性队列研究评估了孕妇血清TBA水平对胎儿的影响,在校正了年龄、BMI、种族等因素后发现,ICP孕妇血清TBA≥40 μmol/L时死胎的发生率显著高于非ICP孕妇 [ 25 ] 。2019年的一项研究证实,与非ICP孕妇相比,血清TBA水平为10~39 μmol/L组与40~99 μmol/L组死胎的发生率并无显著差异,而≥100 μmol/L组死胎的发生率显著升高,达3.44%( RR=30.50,95% CI为8.83~105.30) [ 26 ] ;类似的研究结论在另一项系统评价中也得到了证实,孕妇血清TBA≥100 μmol/L时,死胎的发生率为5.9%,围产儿死亡率为6.8% [ 27 ] 。因此,2022年英国皇家妇产科医师学院(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists,RCOG)ICP指南 [ 28 ] 指出,ICP孕妇血清TBA<100 μmol/L时并不会导致死胎发生率升高,仅当血清TBA≥100 μmol/L时,死胎的发生率会显著升高。然而,上述研究数据和指南应该谨慎解读,因为在其引用的大多数研究中,孕妇已通过有效的ICP管理以预防死胎的发生,从而降低了ICP的死胎发生率。因此,SMFM指南 [ 18 ] 也指出,尽管ICP孕妇血清TBA水平较低时死胎的发生率较低,但是,当血清TBA<40 μmol/L时,死胎等围产儿不良结局的发生风险仍有增加,需要警惕和重视。


ICP可导致治疗性或自发性早产风险显著升高 [ 29 ] 。自发性早产孕妇瘙痒症状会更早出现,并且自发性早产的发生率随着孕妇血清TBA水平的升高而增高,TBA水平10~39 μmol/L和40~99 μmol/L时早产的发生率分别为5.4%和8.6%,而TBA≥100 μmol/L时早产的发生率显著升高达18.2% [ 27 ] 。而另一项类似研究发现,血清TBA水平为10~39、40~99和≥100 μmol/L的孕妇,早产的发生率分别为16.5%(373/2 264)、19.1%(261/1 368)和30.5%(157/514) [ 26 ] 。有限的证据表明,ICP孕妇子痫前期的发生风险增加。瑞典的大型队列研究发现,ICP孕妇子痫前期的校正后发生风险为2.62(95% CI为2.32~2.78) [ 30 ] 。另一项随机(非匹配)选择性对照研究发现,患有ICP的孕妇子痫前期的发生率增高约5倍,其中血清TBA≥40 μmol/L的孕妇风险最高。子痫前期通常发生于ICP诊断2~4周后,且所有病例中蛋白尿均先于血压升高出现 [ 31 ] 。


此外,当TBA≥40 μmol/L时其他围产儿不良结局的发生风险也会显著升高,包括胎儿窘迫(约19%)、新生儿窒息(5分钟Apgar评分<7分为2%,脐动脉pH值<7为1%)、羊水胎粪污染(约15%)等 [ 26 , 32 ] 。


【推荐意见3-1】产前检查时应告知ICP孕妇相关围产结局,ICP主要不良结局包括死胎、早产(包括自发性和医源性)、羊水胎粪污染、新生儿呼吸窘迫综合征、子痫前期等。(强推荐,证据等级高)


【推荐意见3-2】死胎和早产的发生风险与血清TBA水平有关,当孕妇血清TBA≥100 μmol//L时,死胎和早产的发生风险显著升高。(强推荐,证据等级中)


临床问题4:如何诊断ICP?


妊娠期间出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒,应警惕ICP。妊娠期23%的孕妇会出现皮肤瘙痒,但只有1.6%由ICP所致 [ 14 ] 。皮肤瘙痒是ICP最常见的临床首发症状,先于实验室指标异常出现,通常发生于妊娠晚期 [ 33 ] 。ICP所致皮肤瘙痒无原发性皮损,偶有皮肤抓痕,主要影响手掌及足底,逐渐延及全身,夜间加重,分娩后快速消退。临床上应重视病史询问及身体检查,同时注意与皮肤瘙痒常见病因如妊娠特发性皮疹、妊娠性多形疹、妊娠期类天疱疮等进行鉴别,其中,最常见的妊娠瘙痒性疾病是妊娠特发性皮疹,其与面部、眼睑、颈部、肘前窝和腘窝、躯干、四肢的湿疹样皮疹有关 [ 34 ] 。当妊娠晚期出现皮肤瘙痒、偶有皮肤抓痕、昼轻夜重,应考虑ICP所致,需动态检测孕妇血清TBA水平及肝功能变化等实验室指标,避免漏诊及延迟诊断 [ 18 ] 。


国际上对于ICP的实验室诊断至今尚无统一标准。一项研究正常孕妇血清TBA参考值的结果显示,正常孕妇血清TBA水平波动于0.3~9.8 μmol/L,整个妊娠期无显著变化 [ 35 ] 。部分指南将孕妇血清TBA≥10 μmol/L作为诊断ICP的阈值比较合理,2015版中华医学会指南和2020年SMFM指南均提出,孕妇空腹血清TBA≥10 μmol/L可诊断ICP [4 ,18] 。但此阈值对于ICP诊断的准确率有待商榷。孕妇血清TBA水平可能受到进餐的影响,餐后血清TBA水平通常高于空腹 [ 32 ] 。一项RCT研究显示,餐后TBA水平的诊断准确率更高,非空腹TBA≥40 μmol/L可诊断重度ICP,且当餐后TBA<19 μmol/L时自发性早产或死胎的发生率没有增高,故将餐后TBA≥19 μmol/L作为诊断阈值可提高ICP诊断的准确率 [ 36 ] 。基于此项研究结果,2022年RCOG指南 [ 28 ] 以及2023年澳大利亚和新西兰产科医学会(SOMANZ)专家共识 [ 37 ] 均将餐后TBA≥19 μmol/L作为ICP的诊断标准。基于已有证据,本共识推荐将空腹血清TBA≥10 μmol/L或餐后血清TBA≥19 μmol/L作为ICP的诊断标准。


虽然90%的ICP孕妇血清TBA水平升高是最早出现的血液生化检查异常指标,但血清氨基转移酶(转氨酶)也是临床诊断ICP时常用的生化参考指标。虽然敏感度没有TBA高,但2015版中华医学会指南 [ 4 ] 、2020年SMFM指南 [ 18 ] 、2022年RCOG年指南 [ 28 ] 以及2023年SOMANZ专家共识 [ 37 ] 均推荐有必要进行血清转氨酶检测。尤其是当孕妇出现体重降低、食欲差、黄疸、疲劳不适、上腹疼痛时,可以行血清转氨酶检测,但血清转氨酶不是诊断ICP的必要标准 [ 38 ] 。此外,确立ICP的诊断必须排除其他原因引起的皮肤瘙痒或血清TBA水平升高等实验室指标异常。所有的指南和专家共识均建议诊断ICP应排除肝炎病毒、EB病毒、巨细胞病毒感染等,同时建议常规行超声检查以排除孕妇的肝胆疾病。


【推荐意见4-1】妊娠期间出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒,应警惕ICP。(强推荐,证据等级高)


【推荐意见4-2】孕妇空腹TBA≥10 μmol/L或餐后TBA≥19 μmol/L可诊断为ICP。(强推荐,证据等级高)


【推荐意见4-3】血清转氨酶可作为ICP诊断的生化参考指标,但不是诊断ICP的必要标准。(弱推荐,证据等级低)


【推荐意见4-4】确立ICP的诊断必须排除其他原因引起的皮肤瘙痒或者血清TBA水平升高等实验室指标异常。建议常规行超声检查以排除孕妇的肝胆疾病。(强推荐,证据等级高)


临床问题5:如何对ICP的严重程度进行分度?


ICP孕妇血清TBA水平与不良围产结局密切相关。多项研究表明,孕妇血清TBA≥40 μmol/L时,死胎、早产、新生儿窒息、新生儿呼吸窘迫综合征及胎儿心脏功能障碍等的发生风险更高 [ 22 , 25 , 32 , 39 ] ,为此,孕妇血清TBA水平是ICP分度的主要指标。我国最早于2004年首次提出将ICP进行分度(分为轻度ICP和重度ICP),并发现对ICP进行分度有助于改善围产儿预后 [ 40 ] 。此后,2015版中华医学会指南 [ 4 ] 建议,根据孕妇血清TBA水平将ICP分为轻度及重度,将TBA水平10~39 μmol/L定义为轻度ICP;将TBA≥40 μmol/L、严重瘙痒、伴有其他情况(如多胎妊娠、妊娠期高血压疾病、复发性ICP、曾因ICP致围产儿死亡者等之一)、早发型ICP等视为重度ICP。在此指南基础上,结合目前最新研究结果 [ 26,27,36] ,本指南推荐将符合下列条件之一者定义为重度ICP:(1)孕妇血清TBA水平为40~99 μmol/L;(2)血清胆红素水平升高;(3)伴有其他情况,如多胎妊娠、子痫前期、复发性ICP、曾因ICP致围产儿死亡者等情况之一者;(4)早发型ICP。


如前所述,已有高质量研究表明孕妇血清TBA≥100 μmol/L时,死胎和早产的发生率显著升高 [ 26 , 27 ] 。为提醒临床重视和加强妊娠期管理,参考国际最新ICP指南和专家共识 [ 18 , 28 , 37 ] ,本指南推荐将孕妇血清TBA≥100 μmol/L作为极重度ICP的诊断阈值。


早发型ICP围产儿结局更差,推荐归入重度ICP管理 [ 41 ] 。国内外多项涉及早发型ICP的研究均未使用统一的孕周 [ 42-46 ] ,故国内外尚无统一的早发型ICP的诊断标准。有研究发现,ICP发病孕周<妊娠28周孕妇的TBA水平和不良妊娠结局(包括早产、羊水胎粪污染、胎儿窘迫和新生儿窒息)的发生率较晚发型(发病孕周≥28周)均显著升高;如果将发病孕周以妊娠32周为界进行比较,虽然两组孕妇的TBA水平存在显著差异,但不良妊娠结局发生率的差异均无统计学意义;因此认为妊娠28周前发病的ICP定义为早发型ICP更为合理 [ 42 ] 。另有研究者将早发型ICP定义为妊娠28周前发病的ICP,认为早发型ICP孕妇的病情更重,围产结局不良 [ 47 ] 。虽然目前对于早发型ICP诊断的最佳孕周节点尚缺乏更多高质量证据支持,但为了更为合理和严格地管理早发型ICP、避免过度诊断和处理,本指南推荐将妊娠28周设定为诊断早发型ICP的时间节点。


【推荐意见5-1】轻度ICP诊断标准:(1)孕妇空腹血清TBA水平10~39 μmol/L或餐后血清TBA水平19~39 μmol/L;(2)临床症状以皮肤瘙痒为主,无明显其他症状。(强推荐,证据等级高)


【推荐意见5-2】重度ICP诊断标准:(1)孕妇血清TBA水平40~99 μmol/L;(2)血清胆红素水平高于正常值;(3)伴有其他情况,如多胎妊娠、子痫前期、复发性ICP、曾因ICP致围产儿死亡者等情况之一者;(4)早发型ICP。(强推荐,证据等级中)


【推荐意见5-3】极重度ICP诊断标准:孕妇血清TBA水平≥100 μmol/L。(强推荐,证据等级中)


临床问题6:如何进行ICP孕妇的妊娠期母胎监测?


鉴于孕妇血清TBA水平与不良围产结局的相关性,推荐将孕妇血清TBA水平检测作为ICP病情监测的最主要指标,有助于指导终止妊娠时机。值得注意的是,当孕妇血清TBA水平升高考虑诊断ICP时,应在1周左右复测TBA水平。研究报道,当初诊TBA≥100 μmol/L或40~99 μmol/L时,1周后复查TBA水平通常会有所降低 [ 48 ] 。基于此,RCOG指南推荐应1周后复查TBA后再决定对ICP孕妇进行何种方式的治疗 [ 28 ] ,并建议轻度ICP在接近妊娠38周时,每周复查孕妇血清TBA水平;对于重度ICP孕妇,在接近妊娠35周时每周复查TBA水平直至分娩;对于极重度ICP孕妇不推荐进行复查,因为复查并不能改变终止妊娠的时机。而2023年SOMANZ专家共识建议,轻度ICP应在妊娠晚期每2周复查TBA水平,重度或极重度ICP应每周复查1次TBA水平 [ 37 ] ,与2015版中华医学会指南 [ 4 ] 的推荐类似。故本指南推荐,轻度ICP每1~2周复查1次TBA水平直至分娩;重度和极重度ICP每周复查1次TBA水平直至分娩。


对于胎儿监测,由于ICP孕妇的胎儿宫内死亡的不可预测性及突发性,有文献报道,即使是轻度ICP也可能发生死胎 [ 28 ] 。然而,迄今为止尚无特异有效的胎儿监测手段,并且更密切的胎儿监测尚未被证明可有效预测死胎风险。有研究发现,ICP死胎发生于无应激试验反应型的数日后 [ 49 , 50 ] 。目前,RCOG指南、SMFM指南和SOMANZ专家共识均认为胎儿监测并不能减少死胎的发生,故并不推荐连续监测胎儿宫内情况,仅当孕妇出现胎动减少 [ 28 ] 、电子胎心监护出现异常可能终止妊娠 [ 18 ] 或存在其他妊娠并发症指征 [ 37 ] 时建议行胎儿监测,但何种监测频率合适尚无足够证据推荐 [ 17 , 18 ] 。结合中国国情和2015版中华医学会指南 [ 4 ] ,本指南仍推荐采用胎动、电子胎心监护及超声检查监测胎儿宫内情况。


【推荐意见6-1】轻度ICP每1~2周复查1次孕妇血清TBA水平直至分娩;重度和极重度ICP推荐每周复查1次TBA水平直至分娩。(弱推荐,证据等级低)


【推荐意见6-2】建议通过胎动、电子胎心监护及超声检查监测胎儿宫内情况,但胎儿监测并不能减少死胎的发生。(弱推荐,证据等级低)


临床问题7:ICP可否进行药物治疗?


ICP药物治疗的目的是改善围产结局、降低围产儿死亡率和并发症发生率,改善孕妇瘙痒症状。多年来,国际和中华医学会ICP相关指南均推荐熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)作为治疗ICP的首选药物。UDCA是一种天然亲水性胆汁酸,仅占人体生理胆汁酸的3%~5%;从病理生理学的角度,UDCA可改善胆汁淤积,包括通过抑制内源性疏水性胆汁酸的分泌以降低其水平;通过上调肝脏代谢酶和胆汁酸转运蛋白增加胆汁酸的排泄等 [ 51 ] ,故UDCA原是用于治疗胆固醇性胆囊结石、胆汁郁积性肝病和其他肝胆疾病。产科医师期望使用UDCA治疗ICP以改善母体症状,降低不良围产儿结局,但目前仍缺乏高质量证据的支持。


2019年前的荟萃分析支持UDCA能有效减轻母体症状和改善不良围产结局 [ 52-54 ] ,但纳入的研究均存在不同类型的局限性,包括所纳入研究对象较少,纳入人群、干预方法和评估结局的异质性,存在中至高度偏倚风险等,因此,Cochrane系统评价认为UDCA可能会改善孕妇瘙痒的症状 [ 53 ] ,但尚无明确的围产结局改善的证据 [ 55 ] 。迄今最大型的、针对UDCA(500 mg,2次/d,如果瘙痒症状和生化结果无明显改善可调整药物剂量,最大剂量为2 000 mg/d)治疗ICP的随机安慰剂对照试验,纳入与既往荟萃分析数量相当的孕妇(605例),发现了UDCA对孕妇的一些益处,包括UDCA组孕妇的瘙痒评分和丙氨酸转氨酶(ALT)改善,血清TBA水平稍有升高,但其胎儿或新生儿结局并无改善 [ 56 ] 。2020年的一项荟萃分析也显示,UDCA治疗对于胎儿或新生儿关键结局(如死胎、入住新生儿重症监护病房等)无明显改善 [ 57 ] 。2021年,Ovadia等 [ 58 ] 再次对UDCA治疗ICP进行了全面的系统评价和荟萃分析,也得出了相似的结论,即UDCA对死胎的发生率无显著影响,但研究结论受到死胎发生率低的限制;当只分析这项研究中仅有的4项RCT时,UDCA与死胎和早产的发生率降低有关,为UDCA的临床获益提供了证据。此外,有研究发现,ICP孕妇接受UDCA治疗后,胎儿心脏氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平出现变化,这表明UDCA对某些ICP孕妇可能是一种有益的治疗方法 [ 39 ] 。我国的研究显示,UDCA单用或者联合使用仍可降低双胎妊娠ICP孕妇血清TBA水平 [ 59 ] 。鉴于UDCA在妊娠期应用安全,且在实际临床使用中观察到该药物确有降低TBA水平的效果,可缓解瘙痒症状,即使效果可能不甚理想,但目前尚无其他治疗ICP有效的替代药物,故本指南仍推荐UDCA为ICP治疗的一线药物,期待有更多高质量临床研究来证实。对于UDCA,尚无最佳剂量推荐。参考剂量为10~15 mg·kg-1·d-1,可分为每日2次或3次给药 [ 60 ] 。若用药2周后症状或生化结果仍无改善,可调整药物剂量,最大剂量可达到21 mg·kg-1·d-1[ 61 ] 。


其次,谷胱甘肽前体S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl-methionine,SAMe)也可考虑作为ICP的治疗药物。SAMe通过影响肝细胞质膜的构成及流动性,可增强激素代谢产物的甲基化和胆汁排泄 [ 62 ] 。一项研究分析显示,相比800~1 000 mg/d的SAMe,450~1 000 mg/d的UDCA能更有效降低瘙痒评分及TBA、ALT水平 [ 63 ] 。2015版中华医学会指南 [ 4 ] 推荐SAMe作为ICP二线用药或联合治疗用药,剂量为静脉滴注1 g/d,疗程12~14 d;口服500 mg,2次/d。与UDCA类似,目前尚无证据表明SAMe治疗ICP有确切疗效并能改善妊娠结局。目前,口服SAMe(1 600 mg/d)已用于治疗非妊娠患者的胆汁淤积 [ 64 ] 。对于已使用最大剂量UDCA治疗后仍然瘙痒难耐的孕妇,可考虑加用SAMe治疗。本指南沿用之前指南的推荐意见,建议SAMe作为二线治疗用药或联合治疗用药。


【推荐意见7】推荐将UDCA作为ICP治疗的首选用药。SAMe可作为ICP治疗的二线用药或联合治疗用药。(弱推荐,证据等级低)


临床问题8:如何确定ICP孕妇的终止妊娠时机?


妊娠晚期ICP孕妇死胎的发生风险升高。ICP孕妇终止妊娠的时机应基于孕妇的风险分层,综合考虑孕妇血清TBA水平、孕周、生育史、既往ICP病史和死胎史、产前检查结果、发病孕周等。虽然计划性提前分娩可以避免死胎的风险,但决定终止妊娠时机应权衡与提前分娩相关的新生儿风险。一项研究分析了2005—2008年间美国超过160万例的孕妇,其中0.35%(5 545/1 604 386)诊断为ICP;ICP孕妇妊娠36周时的胎儿、新生儿或婴儿的死亡率最低[4.7/10 000,95% CI为(0.0~10.5)/10 000],明显低于妊娠36周后继续采取期待治疗者的死亡率[19.2/10 000,95% CI为(7.6~30.8)/10 000];妊娠37周(分别为12.3/10 000、21.7/10 000)、38周(分别为13.7/10 000、23.1/10 000)和39周(分别为18.3/10 000、33.6/10 000)时,同样观察到适时分娩的死亡率低于继续期待治疗者 [ 65 ] 。2019年美国妇产科医师协会(ACOG)指南 [ 66 ] 推荐ICP孕妇应于妊娠36~37周分娩,若足月才诊断出ICP,则在诊断后尽快分娩,但也可根据临床情况提早分娩。但上述研究并未考虑TBA水平、转氨酶水平、发病孕周和治疗等因素,且死亡例数较少,存在一定的局限性。最近的一项回顾性队列研究发现,轻度ICP孕妇在妊娠38或40周时引产的围产结局相似 [ 67 ] 。再者,前文已述轻度ICP孕妇死胎的发生率仅为0.13%,与同条件普通孕妇并无显著差异 [ 26 ] ,因此,RCOG指南 [ 28 ] 推荐轻度ICP孕妇妊娠40周计划分娩。综上,本指南推荐轻度ICP在妊娠38~40周告知孕妇继续妊娠或终止妊娠的风险,如早期足月产、死胎发生等,在孕妇权衡利弊后尽可能选择妊娠39周后终止妊娠。重度ICP孕妇的死胎发生率仅为0.28%,但妊娠38~39周死胎的发生率有增高趋势 [ 26 ] ,因此,SMFM指南 [ 18 ] 和RCOG指南 [ 28 ] 均建议重度ICP孕妇妊娠39周前终止妊娠,同时需要考虑孕妇既往ICP病史、死胎史或是否合并其他妊娠并发症和合并症等,必要时可提前至妊娠36~38周终止妊娠。结合最新研究文献和国际指南,本指南推荐重度ICP孕妇于妊娠36~38周终止妊娠;妊娠37周前终止妊娠者,应给予促进胎肺成熟治疗。


当孕妇血清TBA≥100 μmol/L时,死胎的风险明显增加 [ 26 , 27 ] ,且妊娠36周后继续期待治疗者,死胎的发生率显著高于妊娠36周终止妊娠者,使用地塞米松促胎肺成熟后能平衡晚期早产所带来的新生儿风险 [ 68 ] 。本指南推荐,极重度ICP孕妇妊娠达到36周时应考虑终止妊娠,以降低死胎的发生风险。但值得注意的是,当孕妇血清TBA≥100 μmol/L且合并以下情况:(1)剧烈瘙痒且药物治疗无效;(2)肝功能持续恶化;(3)既往有ICP导致妊娠36周前死胎史,可考虑将终止妊娠时机提前至妊娠35~36周 [ 18 ] 。目前,对于ICP孕妇终止妊娠的时机还需要更多临床研究提供证据支持。


【推荐意见8-1】ICP孕妇的终止妊娠时机应综合考虑孕妇TBA水平、孕周、生育史、既往ICP病史和死胎史、产前检查结果、发病孕周等因素。(强推荐,证据等级低)


【推荐意见8-2】轻度ICP孕妇于妊娠38~40周告知孕妇继续妊娠或终止妊娠的风险,孕妇权衡利弊后尽可能于妊娠39周后终止妊娠。(强推荐,证据等级中)


【推荐意见8-3】建议重度ICP孕妇于妊娠36~38周终止妊娠。(强推荐,证据等级低)


【推荐意见8-4】建议极重度ICP孕妇于妊娠36周终止妊娠。当存在以下情况时,可考虑妊娠35~36周终止妊娠:(1)剧烈瘙痒且药物治疗无效;(2)肝功能持续恶化;(3)既往有ICP导致妊娠36周前死胎史。(强推荐,证据等级低)


【推荐意见8-5】妊娠37周前终止妊娠者,应给予促进胎肺成熟治疗。(强推荐,证据等级高)


临床问题9:ICP孕妇如何选择终止妊娠方式?


目前的ICP研究中,终止妊娠方式与围产结局的相关研究较少,国际各个指南对于ICP孕妇的终止妊娠方式也未给出特殊建议。与非ICP孕妇相比,ICP孕妇阴道助产率和剖宫产率并未显著增加 [ 69 ] 。因此,ICP并非剖宫产术指征,剖宫产术并不能避免ICP所致的胎儿死亡。当孕周已达终止妊娠时机,应考虑催引产计划分娩,除非存在剖宫产术指征 [ 66 , 67 ] 。轻度ICP且无其他妊娠并发症或合并症的孕妇,死胎的发生率并未显著增高,故计划性引产和阴道分娩可遵循催引产和正常分娩指南 [ 70 ] 。重度ICP孕妇催引产或阴道分娩时应根据个体情况决定是否进行持续电子胎心监护。极重度ICP死胎的发生率显著增高,催引产和产程中建议行持续电子胎心监护,特殊情况如前次ICP死胎史、既往不良围产史等,可考虑放宽剖宫产术指征。目前,持续电子胎心监护是否能识别出有死亡风险的胎儿尚未得到证实,尚无高质量证据证明电子胎心监护在ICP孕妇分娩过程中的价值。考虑中国的国情和分娩安全,本指南建议重度和极重度ICP阴道分娩期间应密切胎儿监测,当有其他死胎危险因素时,如妊娠严重并发症或合并症、羊水胎粪污染、电子胎心监护可疑等情况时,可考虑持续电子胎心监护。当监护反复出现异常时,可放宽剖宫产术指征 [ 71 ] 。


已有的队列研究发现,ICP孕妇并未出现凝血酶原时间延长 [ 72 , 73 ] ,目前没有研究表明ICP孕妇阴道分娩过程中需要不同的分娩镇痛方式。故ICP孕妇阴道分娩时分娩镇痛按相应指南进行操作。此外,病例对照研究(64例) [ 69 ] 和队列研究(348例) [ 74 ] 提示,ICP孕妇产后出血的发生率并未显著增高,故第三产程操作均按照正常分娩指南 [ 70 ] 规范执行。


【推荐意见9-1】ICP不是剖宫产术指征,建议计划性催引产和阴道分娩终止妊娠。(弱推荐,证据等级低)


【推荐意见9-2】重度和极重度ICP,阴道分娩时应密切胎儿监护,必要时持续电子胎心监护。当电子胎心监护反复出现异常时,可放宽剖宫产术指征。(弱推荐,证据等级低)


【推荐意见9-3】ICP孕妇阴道分娩和分娩镇痛均按照相应指南执行。(强推荐,证据等级低)


临床问题10:ICP孕妇产后如何随访?


ICP孕妇通常在分娩后数日瘙痒症状消失,同时血清TBA水平和其他肝功能指标逐渐恢复正常。分娩后应检测产妇血清TBA水平和肝功能指标,如果产后6周未恢复正常,应转诊肝脏专科医师以评估是否存在潜在肝胆疾病 [ 28 ] 。研究表明,ICP可能与随后的胆石症、肝纤维化、胆管炎、肝胆癌、免疫性疾病和心血管疾病有关 [ 13,75,76] 。一项研究纳入了11 000余例ICP产妇,并与113 000余例未患ICP的产妇相匹配,结果显示,ICP与随后发生的肝癌或胆管癌、糖尿病、甲状腺疾病、克罗恩病和心血管疾病相关 [ 75 ] 。心血管疾病的发生风险增加仅限于同时存在子痫前期的ICP孕妇 [ 13,75,76] 。60%~70%的患者再次妊娠时ICP会复发,相比首次妊娠,复发性ICP的严重程度不一,如多胎妊娠发生ICP后复发的概率较低 [ 6,77 ] 。鉴于雌激素与ICP的发病有关,ICP孕妇产后应谨慎使用雌孕激素复合的避孕药,以避免ICP的复发。美国疾病控制与预防中心认为,对于有雌孕激素避孕药相关ICP病史或胆汁淤积史的女性,可选择单纯孕激素避孕药,以降低胆汁淤积复发的风险 [ 78 ] 。


临床大数据回顾性研究证实,ICP孕妇再次妊娠时复发率高,尤其是早发型ICP及重度ICP的复发率更高;复发性ICP的发病孕周更早、病情更重、妊娠结局更差 [ 79 ] 。故本指南推荐,既往有ICP病史者再次妊娠需警惕ICP复发;妊娠早期应检测TBA、肝功能等指标。一旦确诊,应尽早进行妊娠期监测和管理。


【推荐意见10-1】ICP孕妇分娩后应检测血清TBA水平和肝功能指标,确定瘙痒症状和实验室指标是否恢复正常。如产后6周未恢复正常,应转诊肝脏专科医师,以评估是否合并潜在肝胆疾病。(强推荐,证据等级中)


【推荐意见10-2】既往有ICP病史者再次妊娠需警惕ICP复发,妊娠早期应检测TBA、肝功能等指标。一旦确诊,应尽早进行妊娠期监测和管理。(强推荐,证据等级中)


本指南的推荐意见汇总见 表1 。

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利益冲突 所有作者声明无利益冲突

执笔专家漆洪波(重庆医科大学附属妇女儿童医院)、杨慧霞(北京大学第一医院)、刘兴会(四川大学华西第二医院)、贺晶(浙江大学附属妇产科医院)、余昕烊(重庆医科大学附属第一医院)

参与编写专家漆洪波(重庆医科大学附属妇女儿童医院)、杨慧霞(北京大学第一医院)、刘兴会(四川大学华西第二医院)、贺晶(浙江大学附属妇产科医院)、陈耀龙(兰州大学健康数据科学研究院)、胡娅莉(南京大学医学院附属鼓楼医院)、李笑天(深圳市妇幼保健院)、魏玉梅(北京大学第一医院)、赵茵(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、周玮(重庆医科大学附属妇女儿童医院)、胡雅毅(四川大学华西第二医院)、王晓东(四川大学华西第二医院)、高岩(四川省妇幼保健院)、赵扬玉(北京大学第三医院)、陈敦金(广州医科大学附属第三医院)、颜建英(福建省妇幼保健院)、冯玲(华中科技大学同济医学院附属同济医院)