新生儿枫糖尿症5例临床特征和基因分析中华医学会围产医学分会

引用本文: 魏家凯, 赵玉娟, 黄文娣, 等. 新生儿枫糖尿症5例临床特征和基因分析 [J] . 中华新生儿科杂志（中英文）, 2024, 39(7) : 423-427. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2024.07.008.

摘要

目的

分析新生儿枫糖尿症（maple syrup urine disease，MSUD）的临床特征和基因特点。

方法

选择2017年1月至2023年10月西安交通大学附属西安市儿童医院新生儿科收治的MSUD患儿临床资料进行回顾性分析。

结果

共纳入MSUD患儿5例，其中男2例，女3例，起病日龄6~9 d，1例有阳性家族史。5例首发症状均为喂养困难、反应差，病情进展期出现激惹、精神萎靡、肌张力和原始反射改变、频繁抽搐发作、呼吸困难及意识障碍，5例均有枫糖样体味。5例患儿血常规、血生化、血氨、血清乳酸、C反应蛋白及降钙素原均正常，血清支链氨基酸、尿支链α-酮酸明显升高。5例头颅影像学均显示弥漫性脑水肿，以双侧基底节区改变为著。全基因组外显子测序共发现9个变异位点，其中BCKDHA基因变异位点2个，BCKDHB基因变异位点4个，DBT基因变异位点3个。入院后均予禁食、抗惊厥及对症支持治疗，4例病情进行性加重，放弃治疗后很快死亡；1例予饮食控制，补充维生素B1、左卡尼汀，病情好转，1岁行肝移植，现生长发育同正常同龄儿。

结论

新生儿MSUD临床特征为喂养困难、反应差、肌张力改变、频繁抽搐发作、枫糖样体味及弥漫性脑水肿，血支链氨基酸、尿支链α-酮酸升高为重要诊断线索，确诊依靠基因检测，早期干预可改善预后。

枫糖尿症（maple syrup urine disease，MSUD）是一种罕见的常染色体隐性遗传病。由于编码支链α-酮酸脱氢酶复合物（branched-chain α-ketoacid dehydrogenase complex，BCKDC）的基因变异引起BCKDC活性降低，导致支链氨基酸（branch ed-chain amino acids，BCAAs）分解代谢障碍，使具有神经毒性的BCAAs及其中间代谢产物支链α-酮酸（branched-chain α-ketoacids，BCKAs）在体液和脑组织中蓄积，引起严重的神经功能退行性病变^［1］。根据BCKDC活性及临床表现，MSUD可分为经典型、中间型、间歇型、维生素 B₁ 反应型和二氢脂酰脱氢酶缺乏型，其中经典型最常见、临床表现最重。MSUD在活产新生儿中发病率约为1∶150 000，主要表现为喂养困难、频繁惊厥发作、昏迷，若未及时治疗甚至导致死亡^［2］。本文回顾性分析5例MSUD新生儿的临床资料，提高临床医生对该病的认识。

对象和方法

一、研究对象

选择2017年1月至2023年10月在西安市儿童医院新生儿科住院治疗的MSUD新生儿进行回顾性分析。本研究通过西安市儿童医院伦理委员会批准（20230093）。

二、研究方法

1.资料收集：通过查阅电子病历收集患儿资料，包括：（1）一般资料：性别、胎龄、出生体重、日龄、母孕期情况、家族史等；（2）临床资料：起病时间、入院时间、诊断时间、临床表现、治疗及转归情况等；（3）实验室检查：血、尿、粪常规、血生化、C反应蛋白、降钙素原、血氨、血清乳酸、血气分析、血清氨基酸测定及尿有机酸分析、头颅超声、头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、动态脑电图、全外显子组靶向捕获二代测序结果。

2.MSUD诊断标准^［3, 4］：血清氨基酸测定、尿有机酸分析显示血BCAAs和尿BCKAs升高，基因测序证实存在MSUD相关基因变异。

结果

一、一般资料

研究期间共收治5例MSUD新生儿，占同期住院患儿的0.23‰（5/21 524），其中男2例，女3例，均为足月儿，胎龄38⁺⁶~39⁺⁵周，出生体重2 750 g~3 450 g，1例为小于胎龄儿。发病日龄为6~9 d，平均诊断日龄13 d。父母均非近亲结婚，1例有阳性家族史，患儿胞兄生后2周因频繁抽搐死亡。

二、临床特征象

5例MSUD新生儿首发症状均为喂养困难、反应差，伴哭声异常，无发热、呕吐及腹胀，随病情进展出现精神萎靡、肌张力改变、原始反射减弱或消失、频繁抽搐发作，4例伴易激惹、呼吸困难、意识障碍，2例出现中枢性呼吸衰竭，表现为呼吸浅慢。5例患儿均有枫糖样体臭味。

三、辅助检查

5例患儿入院后检测血、尿、便常规、肝肾功能、心肌酶、C反应蛋白、降钙素原、电解质、血氨、血乳酸均大致正常。血氨基酸测定提示亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸/苯丙氨酸比值显著升高。尿有机酸分析提示BCKAs升高，5例2-酮-异戊酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮-异己酸均明显升高，其中4例2-羟基异戊酸升高。2例合并代谢性酸中毒，1例合并低血糖。见表1。

5例患儿头颅B超均提示脑水肿，以双侧基底节区改变最为明显。4例头颅MRI 显示弥漫性脑白质水肿，双侧基底节、丘脑、脑干、大脑及小脑白质可见信号异常，弥散加权成像（diffusion-weighted images，DWI）显示高信号，表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）显示低信号，见图1。1例动态脑电图清醒期可见多灶性低-中波幅棘波、尖波发放，睡眠期可见广泛性中-高波幅慢波夹杂棘波、尖波、棘慢波混合阵发3 s左右，随后电压降低约3~4 s，呈暴发-抑制趋势。

四、基因检测

5例患儿行全基因组外显子测序分析，均存在MSUD相关基因变异，共发现9个基因变异位点，其中4个移码变异，4个无义变异，1个错义变异。5个变异位点被人类基因变异数据库（human gene mutation database，HGMD）报道，4个变异位点未见报道。见表2。

五、治疗与转归

5例患儿入院后均予禁食、抗惊厥及纠正代谢性酸中毒、低血糖等对症支持治疗。合并呼吸衰竭者予呼吸机辅助通气。其中4例短期内（住院2~6 d）病情进行性加重，出现昏迷、频繁抽搐发作及呼吸衰竭，家长放弃治疗后很快死亡。1例（病例4）诊断MSUD后予补充维生素B₁、左卡尼汀，限制天然蛋白质摄入（1.0 g/kg），并予MSUD专用奶粉（不含亮氨酸、异亮氨酸及缬氨酸）喂养，患儿未再抽搐，未发生意识障碍和呼吸困难，精神反应及吸吮吞咽功能逐渐好转，治疗14 d血BCAAs和尿BCKAs降至正常，病情好转出院。出院后继续补充维生素B₁、左卡尼汀，予MSUD奶粉和普通配方奶粉喂养（2∶1比例），定期门诊随访，3个月时复查头颅MRI正常，监测血BCAAs和尿BCKAs正常。1岁时行母亲亲体肝移植手术，现已随访至5岁2个月，体重18 kg（P₂₅~P₅₀），身高110 cm（P₂₅~P₅₀），智力测评采用儿心量表，发育商88。

讨论

MSUD是新生儿期罕见的遗传代谢性疾病，多于生后1周内发病，起病隐匿，主要表现为喂养困难、呕吐、嗜睡、肌张力改变，病情进展迅速，可出现抽搐、意识障碍、呼吸衰竭，甚至死亡；存活者远期可出现精神运动发育障碍^{［5, 6, 7］}。本组5例患儿起病日龄早（生后6~9 d），首发症状为喂养困难、反应差，病情进展后出现经典型MSUD的特征性改变，与文献报道一致。新生儿MSUD早期临床表现缺乏特异性，但因异亮氨酸在体内蓄积，患儿生后12~24 h尿液中可出现特殊的枫糖样气味^［8］。本组5例患儿入院时均存在枫糖样体臭味，提示枫糖样体臭味可作为新生儿MSUD早期诊断线索。

目前已发现与MSUD相关的基因有BCKDHA、BCKDHB、DBT、DLD、BCAT2和PPM1K等，约439个基因变异位点，其中以BCKDHA和BCKDHB变异最为常见^{［9, 10, 11, 12, 13, 14］}。MSUD相关研究较多，但目前仍无法确定MSUD基因型和临床表型之间的关系。有研究显示，BCKDHA、BCKDHB变异通常表现为经典型MSUD，而DBT变异者临床表现相对较轻^［11］；Blackburn等^［12］认为，MSUD临床分型依赖于BCKDC活性、机体对代谢的反应和对亮氨酸的耐受性。本组5例患儿临床表现相似，均考虑经典型MSUD，但基因型却各不相同，提示MSUD基因型和临床表型之间无明确相关性。但本组病例数较少，未来需要纳入更多的病例研究基因型与临床表型的相关性。

MSUD特征性生化改变为血BCAAs升高和尿BCKAs升高，部分病例伴血氨升高、代谢性酸中毒、低血糖等^{［7, 8，15］}。新生儿MSUD血清BCAAs多于生后12~24 h升高，因此，怀疑MSUD者，应在生后24 h进行BCAAs测定。Blackburn等^［12］研究发现，亮氨酸/异亮氨酸水平越高，MSUD临床表现越严重；Khalifa等^［3］研究显示，亮氨酸浓度>1 600 μmol/L可作为严重MSUD的诊断依据之一。本组5例患儿均有血BCAAs及尿BCKAs升高，且亮氨酸/异亮氨酸的水平均>1 600 μmoL/L，临床表现为严重MSUD，与文献报道一致；存活的1例患儿亮氨酸/异亮氨酸水平相对最低，提示亮氨酸/异亮氨酸水平可能与预后具有相关性，但仍需进一步大样本临床研究。

新生儿MSUD早期头颅影像学改变为弥漫性脑水肿，主要累及双侧苍白球、丘脑、内囊、脑干和小脑白质等髓鞘化区域，在MRI上表现为弥散受限及ADC低信号，及时接受治疗的部分患儿，脑水肿可于3周~6个月后消退^{［5，16, 17, 18］}。本组4例患儿生后2周左右头颅MRI检查均显示弥漫性水肿及双侧对称性弥散受限等特征性改变，提示头颅MRI具有较好的早期诊断价值。因此，疑诊MSUD的新生儿在疾病早期应积极完善头颅MRI，尤其是DWI序列，若出现上述典型改变，排除非酮症性高血糖症和脑白质营养不良后，需高度警惕MSUD^［19］。本组存活的1例患儿疾病早期出现弥漫性脑水肿，经积极治疗症状缓解，3个月后复查头颅MRI正常，未见脑组织梗死灶，亦与文献报道一致^［17］，提示新生儿MSUD早期脑水肿为髓鞘内水肿而非细胞毒性水肿，积极治疗可逆转脑损伤。因BCAAs和BCKAs升高可导致脑白质海绵状变性和髓鞘化障碍，MSUD患儿病程中仍需规律监测头颅MRI^{［11，20］}。

新生儿MSUD的治疗分为急性期和慢性期。急性期治疗的关键是快速清除血液中的亮氨酸，若合并高氨血症，需快速清除血氨，首选连续性肾脏替代治疗^{［6, 7，21］}。新生儿MSUD慢性期治疗主要为低BCAAs饮食，每周监测血清氨基酸水平，调整饮食结构，使亮氨酸< 200 μmol/L，可减少神经系统不良结局发生^［5，7］。但多数患儿对长期饮食控制的依从性较差，仍可出现远期神经认知功能受损，同时易发生营养不良相关并发症^［22］。肝移植也是MSUD的重要治疗手段，推荐移植年龄为6个月~2岁，移植成功后，患儿无需低BCAAs饮食，无代谢紊乱的风险，但肝移植易出现术后并发症，需长期使用免疫抑制剂^［7］。本组存活的1例患儿明确诊断后及时予饮食控制，检测血亮氨酸<200 μmol/L，患儿于1岁行肝移植后生长发育基本正常，提示新生儿MSUD尽早进行饮食控制，条件允许时尽早行肝移植，可明显减少神经系统不良预后。其他常用的治疗措施包括补充维生素B₁（100 mg/d）、左卡尼汀［100 mg/（kg·d）］、苯丁酸钠等^{［12，14］}。

综上，新生儿MSUD临床表现缺乏特异性，如生后早期出现喂养困难、反应差、肌张力改变、抽搐等表现，应高度警惕MSUD可能，需仔细进行体格检查，及时行头颅MRI，并完善血清氨基酸测定、尿有机酸分析和基因检测明确诊断。早期识别MSUD并积极治疗可挽救患儿生命，改善患儿的预后。