甲状腺激素对胎儿及新生儿的生长及神经系统发育起着重要的作用，新生儿期甲状腺功能异常不仅影响其生长发育，还可能导致智力低下，甚至智力障碍 ^［ 1 ］ 。新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）收治的新生儿多存在产前、产时及产后的高危因素，会明显增加新生儿甲状腺功能异常发生的可能，虽然孕前及孕期对甲状腺疾病的处理、筛查受到关注，但目前有关NICU新生儿甲状腺功能异常的风险因素及临床特点等相关研究仍较少 ^［ 2 ］ 。因此，本研究探讨NICU新生儿甲状腺功能异常的危险因素，并依据胎龄分层探讨不同类型甲状腺功能异常的发病特点，为NICU新生儿甲状腺功能异常的临床实践提供参考。

选取2021年1月至2022年12月徐州儿童医院NICU收治住院并完善甲状腺功能检测的新生儿共2 716例。纳入标准：（1）甲状腺功能检测时间点：足月儿出生后3 d，早产儿出生后7 d；（2）临床资料完整；（3）住院期间无放弃治疗或自动出院。排除标准：（1）住院期间死亡、放弃治疗或自动出院；（2）临床资料不完整。本研究已通过医院伦理委员会审批（伦理批号：2023-06-13-K13），并获得患儿监护人知情同意。

依据甲状腺检测结果分为甲状腺功能异常组与甲状腺功能正常组。收集两组新生儿临床资料包括：性别、胎龄、出生体重、Apgar评分、多胎史、母亲年龄、分娩方式、保胎史、妊娠期甲状腺功能异常、糖尿病及高血压、新生儿呼吸窘迫综合征、多巴胺/多巴酚丁胺使用、肺泡表面活性物质使用及甲状腺功能指标［三碘甲状腺原氨酸（T ₃）、甲状腺素（T ₄）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT ₃）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）］。根据出生胎龄分为四组，比较不同胎龄组甲状腺功能异常的发生率及临床特点。

甲状腺功能异常判断符合以下诊断标准之一：先天性甲状腺功能低下（congenital hypothyroidism，CH）：血清TSH增高（>20 mU/L），T ₄、T ₃至少存在一项降低；暂时性甲状腺功能减退：血清TSH增高（<20 mU/L），T ₄、T ₃至少存在一项降低；暂时性低甲状腺素血症：血清TSH正常，T ₄降低或T ₄、T ₃同时降低；低T ₃综合征：仅血清T ₃降低；高TSH血症：仅血清TSH增高；甲状腺功能亢进：T ₃、T ₄增高，同时血清TSH降低 ^［ 3 ］ 。

采用SPSS 25.0软件进行统计分析，正态分布计量资料以均值±标准差（ x± s）表示，组间比较采用 t检验；非正态分布计量资料以 M（ P ₂₅， P ₇₅）表示，组间比较采用非参数检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。单因素分析中有统计意义的变量进行多因素二元Logistic分析得出影响因素。以 P<0.05为差异有统计学意义。

甲状腺功能异常组与甲状腺功能正常组比较，出生体重、胎龄、Apgar评分、母亲年龄、分娩方式、多胎史、新生儿呼吸窘迫综合征、妊娠期高血压、妊娠期甲状腺功能异常、使用肺泡表面活性物质、使用多巴胺/多巴酚丁胺差异有统计学意义（ P<0.05），而性别、保胎史、妊娠期糖尿病两组差异无统计学意义（ P>0.05）。具体见 表1 。

以甲状腺功能是否异常为因变量，以单因素分析结果有统计学意义的变量纳入二元 Logistic回归分析中进行检验。结果显示：早产儿、极低/超低出生体重儿、低Apgar评分（0~7分）、妊娠期甲状腺功能异常为新生儿甲状腺功能异常的独立危险因素，具体见 表2 。

本研究2 716例新生儿检测甲状腺功能异常发生率为20.54%（558/2 716）。其中CH 13例（0.48%），暂时性甲状腺功能减退38例（1.40%），暂时性低甲状腺素血症71例（2.61%），低T ₃综合征73例（2.69%），高TSH血症363例（13.37%）。不同胎龄组间CH、低T ₃综合征、高TSH血症发生率比较差异无统计学意义（ P>0.05）；暂时性甲状腺功能减退、暂时性低甲状腺素血症发生率比较差异有统计学意义（ P<0.05）；低T ₃综合征合并前三组与胎龄≥37周组比较差异仍有统计学意义（3.67% vs 2.30%， χ ²=3.94， P=0.047）；趋势检验结果显示，胎龄越小甲状腺功能异常发生率越高（χ ²=37.655， P<0.01）。具体见 表3 。

甲状腺功能异常组与甲状腺功能正常组不同胎龄住院时间比较差异无统计学意义（ P>0.05）；在达到完全肠内喂养时间上，甲状腺功能异常组3个早产亚组较甲状腺功能正常组有延长，差异有统计学意义（ P<0.05）；在胎龄≥37周亚组间比较差异无统计学意义（ P>0.05）。具体见 表4 。

13例CH患儿中，早期2例TSH水平正常、1例减低，后期复查3例均确诊CH。所有CH病例均完善甲状腺超声检查，2例提示甲状腺发育不良可能，2例甲状腺异位，2例提示甲状腺稍大，7例未见明显异常。13例均接受左旋甲状腺素治疗，出院后内分泌科复诊，12例患儿在接受治疗后4~6周甲状腺功能恢复正常，1例失访；高TSH血症363例，有12例复查仍增高，予左旋甲状腺素干预，均在4周左右复查血TSH恢复正常，其余高TSH血症病例均未干预，随访8~12周复查均正常。

新生儿期甲状腺功能异常病因比较复杂，尚不完全清楚，主要因素有孕母因素、胎儿因素及生后疾病等。由于NICU新生儿多有异常孕产史、早产、窒息、感染、新生儿呼吸窘迫综合征等疾病、相关并发症及干预治疗等因素，会干扰下丘脑-垂体-甲状腺及甲状腺激素的分泌、代谢，导致NICU新生儿出现甲状腺功能异常的发生率更高 ^{［ 4 , 5 ］} 。本研究中NICU新生儿甲状腺功能异常总的发生率高达20.54%，明显高于Lee等 ^［ 6 ］ 报道的12.2%，分析原因可能是Lee等 ^［ 6 ］ 研究主要以极低出生体重儿为研究对象，研究结果差异可能与纳入研究的对象不同有关。本研究中CH检出率0.48%，与Korzeniewski等 ^［ 7 ］ 报道CH检出率0.26%接近，但均明显高于Cortez等 ^［ 8 ］ 报道的CH发病率0.048%（1/2 064）及Minamitani ^［ 9 ］ 报道的发病率0.04%（1/2 500），分析原因是后两者的研究主要以新生儿筛查为主，而本研究及前两者主要以NICU的患病新生儿为研究对象。因此本研究结果表明，在NICU甲状腺功能异常发生率或CH发生率均较高。

本研究多因素分析结果显示早产儿、极低/超低出生体重儿是甲状腺功能异常的独立危险因素。由于早产儿、极低/超低出生体重儿儿下丘脑-垂体-甲状腺轴的发育不完善，胎儿甲状腺激素代谢模式持续存在，甲状腺素经胎盘丢失 ^［ 10 ］ ；而下丘脑-垂体-甲状腺轴反馈建立延迟，可能引起TSH延迟性升高 ^［ 11 ］ ；Stawerska等 ^［ 12 ］ 研究显示，胎龄<32 W或出生体重<1 500 g的早产儿，发生甲状腺功能异常的风险较大。低Apgar评分也是甲状腺功能异常的独立危险因素，且Apgar评分越低，发生甲状腺功能的异常风险越大，与国内相关研究结果一致 ^［ 10 ］ ；可能原因是低Apgar评分或窒息缺氧可导致甲状腺细胞损坏，进而影响甲状腺功能合成及垂体分泌促甲状腺激素。本研究显示妊娠期甲状腺功能异常是新生儿甲状腺功能异常的独立危险因素，妊娠期母体的甲状腺激素对胎儿的生长及神经系统发育至关重要，是胎儿大脑神经细胞成熟和髓鞘化所必需的内分泌激素，并且血清中促甲状腺激素受体受到抑制，通过胎盘与胎儿甲状腺滤泡细胞结合减少，从而导致新生儿促甲状腺激素分泌增加 ^［ 13 ］ 。相关研究显示胎儿在妊娠早期依赖母体甲状腺素的供应，在妊娠期晚期，母体内的TSH水平显著升高会增加新生儿甲状腺功能异常的发生风险 ^［ 14 ］ 。有文献报道在胎儿期甲状腺激素调节肺泡表面活性物质代谢，呼吸窘迫综合征与低促甲状腺激素之间存在联系 ^［ 15 ］ ；本研究中新生儿呼吸窘迫综合征的发生率在甲状腺功能异常组及甲状腺功能正常组之间有差异，但不是甲状腺功能异常的独立危险因素。

本研究中NICU甲状腺功能异常主要类型为高TSH血症（363例，13.37%），其他依次是暂时性低甲状腺素血症（71例，2.61%），暂时性甲状腺功能减退（38例，1.40%），低T ₃综合征（73例，2.69%），未发现甲状腺功能亢进患儿。由于出生前后环境温度的变化或疾病、干预手段的刺激，TSH会迅速增加，但绝大多数高TSH血症患儿的TSH随时间推移而恢复正常，少数病例需要反复检测、干预。本研究中高TSH血症为363例，只有12例复查仍增高，予左旋甲状腺素干预，在4周左右复查后血TSH恢复正常；进一步依胎龄分层研究显示，甲状腺功能异常发生率随胎龄减小有上升趋势，但经统计学分析，不同胎龄组在CH、低T ₃综合征发生率、高TSH血症发生率上无明显差异，在暂时性甲状腺功能减退、暂时性低甲状腺素血症间差异有统计学意义。早产儿自身甲状腺功能发育不完善且下丘脑-垂体-甲状腺轴发育不成熟，不能产生较多的TSH来应对低浓度的T ₃、T ₄，同时早产儿入院时期存在基础疾病，以及早产儿体内甲状腺球蛋白含量和体内碘的储存有限，从而导致出生后T ₄不断被消耗，更容易出现暂时性低甲状腺素血症及暂时性甲状腺功能减退 ^{［ 16 , 17 ］} 。有研究发现，早产儿持续性甲状腺功能减退症的发生率与足月新生儿无差异，但暂时性低甲状腺素血症更为普遍 ^［ 18 ］ 。本研究中不同胎龄组低T ₃综合征比较差异无统计学意义，但合并前三组与胎龄≥37 W组比较差异仍有统计学意义（3.67% vs 2.30%， χ ²=3.94， P=0.047），提示早产儿较足月儿仍有较高的低T3综合征发生率，但明显低于Mansour等 ^［ 19 ］ 报道的暂时性低甲状腺素血症发生率23.0%，考虑两者纳入研究对象差异所致。

本研究结果表明，在达到完全肠内喂养时间上，甲状腺功能异常组在3个早产亚组较甲状腺功能正常组有延长，差异有统计学意义（ P<0.05）。既往研究已证明，甲状腺素在肠道发育和出生后肠道成熟中发挥重要作用，甲状腺素不足会改变胃肠道的功能和代谢 ^［ 20 ］ ；甲状腺功能异常时，会使早产儿肠道吸收功能减慢，肠蠕动能力下降，影响包括葡萄糖在内的物质在小肠内的运输，改变胃肠道的代谢和功能，从而延长肠内喂养时间 ^［ 3 ］ 。但在本研究中，住院期间两组无明显差异，可能该影响因素较多。另外，本研究13例CH患儿中2例早期TSH水平正常、1例减低，因其他指标异常在后续的复查中确诊CH，提示NICU部分患儿可能由于疾病因素，早期TSH无异常增高，可仅表现出其他指标的异常，应及时复查；13例均完善甲状腺超声，2例提示甲状腺发育不良可能，2例甲状腺异位，2例提示甲状腺稍大，7例未见明显异常；13例均接受左旋甲状腺素治疗，出院后内分泌科复诊，12例患儿在接受治疗后4~6周甲状腺功能恢复正常，1例失访。新生儿期大多数高TSH血症不需要采取治疗措施，患儿在生长发育的过程中，能够逐渐恢复正常，且对患儿的智力和生长发育无明显影响，但对于复查持续性高TSH血症患儿应给予短期、小剂量的左旋甲状腺素治疗 ^［ 21 ］ 。本研究中高TSH血症363例，有12例复查TSH仍增高，予左旋甲状腺素干预，均在4周左右复查后血TSH恢复正常，最终排除CH。研究表明暂时性低甲状腺素血症、暂时性甲状腺功能减低、低T3综合征临床表现大多为一过性、暂时性的，但也有可能存在甲状腺发育不全而导致永久性甲状腺功能减退的发生。因此，需要定期监测甲状腺功能和长期随访 ^［ 21 ］ 。

综上所述，NICU新生儿可发生不同类型甲状腺功能异常，危险因素较多，不同胎龄组间发生甲状腺功能异常的特点也有所不同，因此对于NICU存在高危因素的新生儿应及时检测甲状腺功能，及时干预，整体预后良好。

参考文献（略）