胎龄<32周双胎早产儿娩出顺序对近期临床结局的影响中华医学会围产医学分会

本文引用格式：刘倩妤, 宋思捷, 谢茜, 等. 胎龄<32周双胎早产儿娩出顺序对近期临床结局的影响[J]. 中华围产医学杂志, 2024, 27(12): 1015-1023.

摘要

目的探讨娩出顺序对胎龄<32周双胎早产儿近期临床结局的影响。

方法回顾性分析2018年1月至2022年12月收住重庆市妇幼保健院（重庆医科大学附属妇女儿童医院）新生儿救治中心的胎龄<32周的双胎早产儿的临床资料。按照娩出顺序不同分为先娩出组与后娩出组。分析娩出顺序对双胎早产儿产房过渡期复苏支持措施及结局、新生儿重症监护病房内呼吸支持模式及治疗、严重并发症（有血流动力学意义的动脉导管未闭、新生儿坏死小肠结肠炎≥Ⅱ期、早发和晚发型脓毒症、早产儿视网膜病变和颅内出血）和死亡率的影响。再将2组按绒毛膜性质和分娩方式分别进行亚组分析。采用配对t检验、秩和检验和McNemar's检验（配对χ²检验）进行统计学分析。

结果（1）共296例（148对）早产儿纳入研究。后娩出组1 min Apgar评分≤7分的比例高于先娩出组［27.7%（41/148）与17.6%（26/148），χ²=5.94，P=0.015］；但2组出生体重、脐动脉血pH<7.2的比例、生后5 min Apgar评分、气管插管、产房肺表面活性物质（pulmonary surfactant， PS）使用率、胸外按压和/或肾上腺素使用比例等项目差异无统计学意义。不同绒毛膜性质和分娩方式亚组下，先、后娩出组1 min Apgar评分≤7分的差异亦无统计学意义。（2）先娩出组和后娩出组新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome， NRDS）的总体发病率差异无统计学意义，但后娩出组NRDS Ⅲ～Ⅳ期发病率高于先娩出组［27.0%（40/148）和16.9%（25/148），χ²=5.94，P=0.015］。2组间PS单次使用比例及>2剂次使用比例、机械通气比例及总时长，以及支气管发育不良的发病率差异均无统计学意义。双羊膜囊双胎中，后娩出组患呼吸衰竭和NRDS Ⅲ～Ⅳ期发病率高于双胎先娩出组［87.4%（104/119）与79.8%（95/119），配对χ²检验，P=0.035；27.7%（33/119）与17.6%（21/119），χ²=4.03，P=0.045］。阴道分娩和剖宫产亚组中，后娩出组NRDS Ⅲ～Ⅳ期发病率高于先娩出组［51.6%（16/31）与22.6%（7/31），配对χ²检验，P=0.012；20.5%（24/117）与15.4%（18/117），χ²=56.14，P<0.001］。（3）双胎先、后娩出组严重并发症发生率及死亡率差异均无统计学意义。按绒毛膜性质和分娩方式亚组，不同娩出顺序组上述并发症发生率和死亡率的差异亦无统计学意义。

结论在胎龄<32周双胎早产儿中后娩出者1 min Apgar评分≤7分的比例和NRDS Ⅲ～Ⅳ期发病率更高。经过积极复苏、产房过渡期管理以及呼吸支持治疗等，分娩顺序对后娩出者其近期严重并发症发病率和死亡率无明显影响。

关键词分娩；婴儿，早产；妊娠，双胎；呼吸窘迫综合征，新生儿

近年来，随着辅助生殖技术的应用，双胎妊娠比例有所升高^［1］。文献报道双胎妊娠早产率约60%，10.7%的双胎早产发生在胎龄32周前^［2］。足月和晚期早产双胎后娩出者窒息和新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）等并发症发生率和病死率均较高^［3-5^］。目前对于胎龄<32周双胎早产儿娩出顺序的研究主要集中在呼吸系统相关并发症及死亡率，而对产房过渡期复苏支持措施和入住新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit， NICU）后住院期间临床结局的研究较少^［6-7^］。国内仅有对死亡率的研究，未检索到双胎分娩顺序对早产儿住院期间多种临床并发症的相关研究。本研究回顾性分析胎龄<32周双胎早产儿产房过渡期复苏支持措施、NICU内呼吸支持模式及治疗、严重并发症和死亡率等情况，探讨娩出顺序对胎龄<32周双胎早产儿近期临床结局的影响。

资料与方法

一、研究对象

本研究为回顾性研究。研究对象为2018年1月1日至2022年12月30日重庆市妇幼保健院（重庆医科大学附属妇女儿童医院）收治的胎龄<32周的双胎早产儿。排除标准：（1）仅有双胎之一的临床资料者（如双胎之一胎儿死亡或外院分娩后其中一胎院外死亡）；（2）选择性胎儿生长受限（selective fetal growth restriction， sFGR）：定义为双胎之一出生体重<P₁₀水平和（或）双胎出生体重差异>20%^［8］；（3）双胎输血综合征（twin-twin transfusion syndrome， TTTS）；（4）双胎之一严重畸形（Ⅱ度以上唇腭裂、复杂性先天性心脏病、先天性肛门闭锁）或遗传代谢性疾病（高氨血症等）；（5）入院24 h内自动出院。本研究通过本院伦理委员会批准［（2024）伦审（科）029号］。

二、研究方法

（一）临床资料采集与分组

通过出院诊断编码筛选搜索“早产儿、双胎之大、双胎之小、极不成熟儿”，获取双胎患儿临床资料，并查阅其母亲的孕期临床资料。按双胎娩出顺序，将研究对象分为先娩出组和后娩出组进行分析，再将2组按绒毛膜性质和分娩方式分别进行亚组分析。

（二）研究指标

1.产房过渡期复苏支持措施及结局：产房内气管插管的比例、产房肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）使用率、胸外按压和/或肾上腺素使用比例、Apgar评分、脐动脉血pH值（pH<7.2界定依据2016年新生儿窒息诊断的专家共识^［9］）。

2.NICU内呼吸支持模式及治疗：接受PS及其使用剂次的比例、机械通气比例、机械通气总时长：住院期间多次机械通气时长的总和。

3.相关定义：（1）NRDS、新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis， NEC）≥Ⅱ期，颅内出血、早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity， ROP）、早发型脓毒症（early-onset sepsis， EOS）和晚发型脓毒症（late-onset sepsis， LOS）的诊断标准参照《实用新生儿学》^［10］。（2）呼吸衰竭：诊断标准为动脉血氧分压<60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或伴有二氧化碳分压PaCO₂>50 mmHg。（3）支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia， BPD）^［11］：胎龄<32周的早产儿，伴有影像学证实的持续性肺实质病变，纠正胎龄36周时需呼吸支才能维持氧饱和度90%～95%；或生后14 d至纠正胎龄36周前，因持续性实质性肺疾病或呼吸衰竭导致早期死亡。（4）有血流动力学意义的动脉导管未闭（hemodynamically significant patent ductus arteriosus， hsPDA）：指按照临床及超声评估后达到用药或手术关闭指征的动脉导管^［12］。（5）死亡：指出院前死亡。以上并发症中，若在未达到该疾病诊断时间患儿出院、转院或死亡，因其对应并发症数据不明确，则该数据值定义为数据缺失。

患儿母亲孕期疾病诊断标准参照《妇产科学》^［13］。母亲产前足疗程使用糖皮质激素指分娩前24 h～7 d使用地塞米松6 mg肌内注射，每12小时重复1次，共4次。根据分娩时间，产房过渡期支持和复苏分别参照“2016年中国新生儿复苏指南”“中国新生儿复苏指南（2021年修订）”^［14-15^］和“极早产儿产房过渡期专家共识”^［16］。产房及NICU内PS的使用指征依据“极早产儿产房过渡期专家共识”^［16］及2016和2019版“欧洲新生儿呼吸窘迫综合征防治指南”^［17-18^］。

三、统计学分析

采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。计量资料均进行正态性检验，符合正态分布的资料以

±s表示，组间比较采用配对t检验；非正态分布者以M（P₂₅～P₇₅）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以例数和百分数表示，采用McNemar's检验（配对χ²检验）进行分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、一般资料

研究期间本单位共收治胎龄<37周双胎早产儿3 573例，其中胎龄<32周者387例（10.8%）。依据前述排除标准排除91例（包括sFGR72例、TTTS 4例、严重畸形6例、高氨血症2例、双胎之一胎儿死亡2例、外院分娩后其中一胎院外死亡1例、入院不足24 h自动出院4例）后，296例（148对）胎龄<32周双胎早产儿纳入研究。296例双胎早产儿及其母亲的基本情况见表1。

表1 纳入本研究的胎龄<32周双胎早产儿及其母亲的一般资料

二、娩出顺序对产房过渡期复苏支持措施及结局的影响

后娩出组1 min Apgar评分≤7分的比例高于先娩出组，但2组脐动脉血pH<7.2的比例、生后5 min Apgar评分、气管插管、产房PS使用率、胸外按压和/或肾上腺素使用比例等项目差异无统计学意义（P值均>0.05）。不同绒毛膜性质和分娩方式下，先、后娩出组1 min Apgar评分≤7分的差异亦无统计学意义（P值均>0.05）。见表2。

表2 不同娩出顺序的胎龄<32周双胎早产儿的一般资料、产房过渡期复苏支持措施及结局比较

注：^aMcNemar's检验（配对χ²检验）未报告χ²值；^b有部分缺失；PS：肺表面活性物质（pulmonary surfactant）

三、娩出顺序对NICU内呼吸支持模式及呼吸系统并发症的影响

先娩出组和后娩出组NRDS总体发病率差异无统计学意义，但后娩出组NRDS Ⅲ～Ⅳ期发病率高于先娩出组。2组间PS单次使用比例及>2剂次使用比例、机械通气比例及总时长，以及BPD发病率差异均无统计学意义（P值均>0.05）。DCDA双胎中，后娩出组呼吸衰竭和NRDS Ⅲ～Ⅳ期发病率高于先娩出组。阴道分娩和剖宫产时，后娩出组NRDS Ⅲ～Ⅳ期发病率高于先娩出组。见表3。

表3 不同娩出顺序的胎龄<32周双胎早产儿的呼吸支持模式及呼吸系统并发症发生情况比较

注：^aMcNemar's检验（配对χ²检验）未报告χ²值；NRDS：新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory destress syndrome）；PS：肺表面活性物质（pulmonary surfactant）；BPD：支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia）

四、娩出顺序对其他系统严重并发症和死亡率的影响

双胎先、后娩出组严重并发症（hsPDA、NEC≥Ⅱ期、EOS、LOS、ROP和颅内出血）发生率及死亡率差异均无统计学意义（P值均>0.05）。按不同绒毛膜性质和娩出方式分析时，不同娩出顺序组上述并发症发生率和死亡率的差异亦无统计学意义（P值均>0.05）。见表4。

表4 不同娩出顺序的胎龄<32周双胎早产儿其他系统并发症发生率和死亡率的比较[例数/报告本项目的总例数（%）]

注：有部分数据缺失；^aMcNemar's检验（配对χ²检验）未报告χ²值；hsPDA：有血流动力学意义的动脉导管未闭（hemodynamically significant patent ductus arteriosus）；NEC：坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis）；ROP：早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity）

讨论

极早产儿胎龄小、脏器发育极不成熟，影响其生存的不仅有产房过渡期复苏措施、死亡因素，还有NRDS、BPD、NEC、颅内出血、ROP等严重并发症。本研究以胎龄<32周双胎早产儿为对象，排除sFGR和TTTS等特殊类型双胎，按分娩顺序先后进行分组，比较了这些患儿的产房过渡期复苏支持措施、NICU内呼吸支持模式及治疗、严重并发症和结局等。结果发现后娩出者1 minApgar评分≤7分比例、NRDS Ⅲ～Ⅳ期发病率高于先娩出者，但娩出顺序对于其他近期严重并发症发生率和死亡率等无明显影响。

一、娩出顺序对产房过渡期复苏措施及结局的影响

本研究发现后娩出组1 minApgar评分≤7分的比例高于先娩出组，而5 min Apgar评分≤7分则无明显差异。Young等^［19］也发现，无论是阴道分娩或是剖宫产，无论何种绒毛膜性质，双胎后娩出组的1 min Apgar评分均低于先娩出组。双胎妊娠中约53%为非头-头先露^［20］，分娩时医务人员倾向于优先选择较易娩出的胎先露胎儿，因此后娩出者受产时挤压、先娩出一胎后胎盘的血流下降、胎方位改变和更长的分娩时间影响，均可导致其生后1 min Apgar≤7分的比例高于先娩出者。但本研究显示，两胎儿脐动脉血pH值<7.2的发生率、气管插管率，以及胸外按压和/或肾上腺素注射复苏率差异无统计学意义（推测与研究中剖宫产分娩比例相对较高，双胎分娩时间间隔中位数为2 min，所以后娩出者的胎儿窘迫主要为产时短时间内发生有关）。这一现象也可能得益于本院新生儿科医师均参与了极早产儿产前咨询，分娩前已提前做好2组复苏人员及设备准备，虽然双胎后娩出者1 min时 Apgar≤7分的比例高于先娩出者，但通过积极的复苏，恢复较迅速，并未导致脐血pH值过低，也未升高气管插管、胸外按压和肾上腺素复苏的风险。

二、娩出顺序对NICU内呼吸支持模式及治疗的影响

本研究显示，先后娩出的患儿NRDS发病率差异无统计学意义，但后娩出者NRDS Ⅲ～Ⅳ期的发病率高于先娩出者，但PS的使用率及使用>2剂次的比例差异无统计学意义。既往有研究发现，双胎极早产儿中，后娩出者的NRDS发病率更高^［6-7^，21-22^］，但本研究得到了不同的结果。分析认为，可能前述研究中双胎后娩出者的体重更低，不能排除出生体重对结果的影响。Kim等^［7］在对胎龄<33周早产儿剔除双胎间体重差异后发现，双胎间NRDS发病率差异无统计学意义。Bricelj等^［21］研究显示，阴道分娩双胎后娩出者NRDS发病率更高，而本研究中剖宫产双胎比例较高。胎龄<32周早产儿NRDS的严重程度主要与PS缺乏和生后早期的肺泡萎陷程度有关。有假说认为，阴道分娩时先娩出者胎头下降使宫口扩张，胎儿头顶受到机械力会增强该胎儿肾上腺皮质激素和儿茶酚胺的应激，后娩出者暴露于肾上腺皮质激素和儿茶酚胺的应激相对较少，所以PS合成分泌可能较前者少^［23］，后娩出者出生时更容易抑制呼吸。而本研究中剖宫产比例较高，可能导致该差异并不明显。有研究表明，胎龄、NRDS、机械通气时间长、炎症和hsPDA均是极早产儿发生BPD的危险因素^［24-26^］。虽然本研究中后娩出者NRDS Ⅲ～Ⅳ期的发病率高于先娩出者，但早产儿出生后PS及无创通气或机械通气维持了肺泡扩张度，且患儿在3日龄后肺成熟度增加，PS分泌增多，上述治疗后绝大部分患儿无需再次使用PS。本研究中双胎机械通气率和机械通气总时长差异均无统计学意义，也并未对远期BPD的发生造成影响。既往双胎BPD研究结果较少，Mei-Dan等^［6］研究结果显示后娩出者BPD发病率更高，与本研究结果不尽相同。但该研究中，后娩出组患儿的体重低于先娩出者，体重差异可能会影响其结论；且该研究中先娩出者中死亡率有较高，也可能存在部分患儿未存活到诊断NRDS或BPD的时间。所以该研究数据缺失较多，也可能影响其结论。

三、娩出顺序对并发症、死亡率的影响

本研究结果显示，双胎娩出顺序对各严重并发症发病率的影响无明显差异。ROP是多种因素综合作用而导致的视网膜疾病，主要与出生时视网膜神经和血管发育不成熟有关。多项研究显示，胎龄、出生体重、感染和BPD是ROP的危险因素，其中胎龄是重症ROP最重要的危险因素^［27-31^］。颅内出血受多种因素影响，其中机械通气、胎龄、缺氧窒息、受孕及分娩方式均是危险因素^［32-34^］。双胎间受孕及娩出方式相同，母亲妊娠合并症也是相同的，且本研究中所有亚组分析中，双胎间NRDS、出生体重、机械通气率以及其使用时间、hsPDA、EOS/LOS发病率均无明显差异，所以BPD、ROP和颅内出血发病率无明显差异也在预料之中。但Mei-Dan等^［6］研究显示，后娩出者发生严重ROP的比例更高。但该研究中双胎体重及死亡率均有明显差异，可能影响其结论。目前缺乏更多验证娩出顺序对并发症发生率影响的研究。

本研究发现，娩出顺序对胎龄<32周双胎围产期死亡率均无明显影响，这与一些研究发现相似^［3-4^，35］。但也有研究认为，后娩出者围产期死亡率高于先娩出者^［7，36］。然而，这些研究中小于胎龄儿多为后娩出者，后娩出者平均体重低于先娩出者。当对小于胎龄儿进行校正后发现，两胎儿死亡率则无明显差异，因此认为两胎儿在围产期的死亡风险主要与出生体重低有关，而与娩出顺序无关。且Luo等^［36］调查研究结果来自出生报卡，未排除其中一胎胎儿死亡的特殊情况，亦缺乏分娩期复苏情况及生后治疗、母亲孕期情况的分析。Mei-Dan等^［6］发现，在胎龄<33周的早产双胎（特别是<29周者）中，尽管后娩出者平均出生体重更低，但其死亡率明显低于先娩出者。本研究中双胎死亡率差异无统计学意义，且自动出院多因家庭经济因素，两胎儿几乎同时出院，所以本研究缺失的数据相对均衡，对研究结果影响应当较小。

在阴道分娩时双胎后娩出者忍受宫缩压力时间更长，本研究显示后娩出者虽然NRDS Ⅲ～Ⅳ期的发病率高于先娩出组，但产房内气管插管及PS使用的比例、胸外按压和/或肾上腺素使用比例、Apgar评分、脐动脉血pH值、NICU中PS及机械通气的应用、BPD、ROP、颅内出血等严重并发症发生率，以及死亡率等方面，双胎均无明显差异。剖宫产与阴道分娩的新生儿结果相似。阴道分娩组后娩出者仅NRDS Ⅲ～Ⅳ期发生率更高，通过产房积极复苏、产房经鼻气道正压通气及PS应用、转运呼吸机等产房过渡期管理及后续积极的NICU治疗，后娩出者产房不良结局、其他严重并发症发病率及死亡率均未明显升高。MCDA双胎因可能存在胎盘血管交通支，娩出顺序可能更会对双胎有影响，但本研究MCDA组中双胎产房复苏、各严重并发症及死亡率差异均无统计学意义。然而DCDA组后娩出者NRDS Ⅲ～Ⅳ期的发病率高于先娩出组。本院新生儿科医师均参与极早产儿产前咨询，分娩前已提前做好复苏人员及设备准备。本院实施了极早产儿复苏流程规范、产房过渡期管理以及NICU医师治疗规范，极早产儿救治水平较为稳定。整体来说，本研究发现双胎后娩出者并不完全处于劣势。除外sFGR和TTTS等特殊类型双胎后，分娩顺序对近期预后未有显著影响。

四、本研究的局限性

本研究为单中心研究且为回顾性研究，可能导致本研究结果存在一定偏倚。今后拟进一步收集建立随访数据，了解双胎早产儿的远期临床结局，以期为双胎早产儿的临床管理和产前咨询提供更多参考。

五、小结

胎龄<32周双胎早产儿中，后娩出会在生后早期影响早产儿的活力和呼吸情况。建议在准备双胎分娩复苏时，应充分做好复苏小组人员、复苏药品和器械的准备。特别针对双胎后娩出者，在产房给予过渡期复苏支持时需考虑配置更有经验的复苏人员，做好更充分的复苏准备。对于后娩出的早产儿，可考虑预防性使用PS并采取相对积极的呼吸支持方式，以减少严重并发症，从而避免影响患儿的结局。

利益冲突声明

所有作者声明无利益冲突

参考文献略

资料与方法

结 果

讨 论

利益冲突声明

结果

讨论