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新生儿胃肠道术后早期肠内营养有效性和安全性的Meta分析
摘要
目的
系统评价新生儿胃肠道术后早期肠内营养(early enteral nutrition,EEN)的有效性和安全性。
方法
计算机检索 PubMed、Embase、the Cochrane Library、CNKI、万方数据库和中华医学期刊全文数据库自建库至2024年10月31日关于新生儿胃肠道术后EEN的临床研究,根据纳入研究类型不同分别采用Cochrane系统评价手册中的偏倚风险评估工具2及队列评价标准进行文献质量评价,应用 Review Manager 5.4软件进行meta分析。
结果
共纳入4篇随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)和8篇队列研究。对于RCT研究的meta分析结果显示,与传统喂养方式相比,EEN可以缩短术后首次排便时间( MD=-28.35 h,95% CI -35.02~-21.67, P<0.001)、住院时间( MD=-4.04 d,95% CI -5.43~-2.66, P<0.001)及达到全肠内喂养时间( MD=-3.04 d,95% CI -5.47~-0.61, P=0.01),且未增加死亡率( RR=0.21,95% CI 0.02~1.74, P=0.15)及吻合口漏发生率( RR=0.45,95% CI 0.10~1.99, P=0.29)。对于队列研究的meta分析结果显示,EEN可以缩短术后首次排便时间、住院时间及达到全肠内喂养时间,可以降低术后肠梗阻发生率( RR=0.11,95% CI 0.02~0.61, P=0.01)及死亡率( RR=0.64,95% CI 0.44~0.92, P=0.02)。EEN组呕吐、腹泻、腹胀、消化道出血发生率与对照组比较,差异均无统计学意义( P>0.05)。
结论
EEN可以促进新生儿胃肠道术后肠道功能的恢复,降低术后肠梗阻的发生率,且未增加吻合口漏发生率及死亡率,总体是安全可行的。
近年来术后加速康复(enhanced recovery after surgery,ERAS)理念逐渐受到临床关注,其目的在于加快术后康复而不增加并发症的发生,核心内容是术后早期肠内营养支持(early enteral nutrition,EEN)。EEN定义为术后24~72 h内开始肠内营养[1],可以促进成人胃肠道术后肠道功能恢复、缩短术后住院时间、预防术后肠麻痹且不增加合并症的发生率[2] 。但是ERAS和EEN理念是由成人重症监护室的医护人员提出的,临床循证证据均来自于成人或年长儿胃肠外科。新生儿由于其特殊的病理生理特点、不成熟的胃肠道解剖结构和免疫功能,在接受胃肠道手术后肠道屏障功能和胃肠电生理功能恢复均较差[3,4]。对于接受胃肠道手术的新生儿实施EEN是否增加吻合口漏、术后肠梗阻及感染等风险,仍是临床关心和亟待解决的问题。本研究通过检索国内外相关文献进行meta分析,评估EEN在新生儿胃肠道术后应用的有效性和安全性,为临床更好地开展新生儿EEN提供循证证据。
资料和方法
一、文献检索策略
计算机检索PubMed、Embase、the Cochrane Library、CNKI、万方数据库和中华医学期刊全文数据库,同时追溯纳入文献的参考文献补充获取相关文献。中文检索词:早期肠内喂养、早期经口喂养、新生儿、新生儿重症监护病房、胃肠道手术;英文检索词:early enteral nutrition、gastrointestinal surgery、newborn、infant、neonatal intensive care unit。采用主题词与自由词相结合的方式,检索时限为建库至2024年10月31日。
二、文献纳入与排除标准
去除重复文献后,将标题或摘要中涉及新生儿、新生儿重症监护病房和EEN的文献全部纳入,再阅读全文,按照纳入和排除标准进行文献筛选。
1.纳入标准:(1)研究对象为胃肠道术后(包括肠切除、肠造瘘、肠吻合、胃切除吻合等)的新生儿;(2)研究内容与EEN有关,其中EEN组定义为术后72 h内开始肠内喂养;(3)研究类型为随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)或队列研究;(4)纳入文献描述了病例的基本信息及主要结局指标;(5)中文或英文文献。
2.排除标准:(1)动物实验;(2)研究计划书、会议摘要、社论、传统综述或重复发表的文献;(3)文献质量差或研究数据无法提取、无法进行合并分析的文献。
三、文献筛选和资料提取
采用Endnote软件管理检索获取文献,去重后由2名研究者阅读标题和摘要,对检索获得的文献进行独立评估,意见不一致时则由双方协商讨论,若仍有争议则由第3名研究者参与判断,直至意见一致。提取文献资料内容包括文献基本信息(作者、发表时间、国家),研究对象的基本信息,干预措施(试验组、对照组措施)和结局指标等。对于一篇文献中存在不同亚组的原始数据,计量资料分别进行提取,计数资料对结果进行合并后提取。结局指标中有效性指标包括术后首次排便时间、住院时间、达到全肠内喂养时间、静脉营养使用时间等,安全性指标包括死亡率、吻合口漏发生率、肠梗阻发生率、胃肠道并发症发生率等。其中,达到全肠内喂养时间定义为术后肠内喂养量达到每天120~130 ml/kg[5,6,7];胃肠道并发症为术后出现呕吐、腹胀、腹泻、消化道出血。
四、文献质量评价
RCT采用Cochrane系统评价手册中的偏倚风险评估工具2对研究的随机化、干预措施、数据缺失、结局测量、选择报告进行评估,每个领域可分为低分险、有一定风险和高风险3个等级[8];队列研究采用Cochrane队列研究纽卡斯尔-渥太华量表对研究对象选择、组间可比性、结果测量进行评价,总分为9分,7~9分为高质量研究,4~6分为中等质量研究,小于4分为低质量研究[9]。数据提取及质量评价均由2名评价员独立、双盲完成,有任何分歧与第3人讨论确定。
五、统计学方法
应用Review Manager 5.4统计软件进行meta分析。计量资料以均数差(mean difference,MD)为效应统计量,计数资料采用相对危险度(relative risk,RR)作为效应指标,并计算95%可信区间(confidence interval,CI)。采用χ2检验结合I2定量判断纳入研究间的异质性,当P≥0.05且I2≤50%时,表明各研究间的异质性不大,采用固定效应模型;若P<0.05或I2>50%,表明各研究间异质性较大,采用随机效应模型。P<0.05为差异有统计学意义。绘制漏斗图评估发表偏倚。
结 果
一、检索结果和纳入文献基本特征
根据检索策略初步检索获得文献3 875篇,其中PubMed 1 822篇、Embase 605篇、the Cochrane Library 504篇、CNKI 410篇、万方数据库296篇、中华医学期刊全文数据库235篇,通过追溯参考文献补充文献3篇。去除重复文献后获得2 984篇,阅读题目和摘要后纳入218篇,阅读全文排除206篇,最终纳入12篇[5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17,18],包括RCT 4篇和队列研究8篇,共1 944例患儿,其中EEN组648例,常规喂养组1 296例。纳入文献的基本特征见表1 。
二、文献质量评价
4篇RCT研究中3篇低风险,1篇高风险;8篇队列研究中,7篇总分≥7分,1篇总分6分,质量均较高。见表2、3。
三、Meta分析结果
1.术后首次排便时间:3项RCT研究[11,12,13](182例)报道了术后首次排便时间,各研究间异质性不大(I2=49%,P=0.12),采用固定效应模型分析结果显示,EEN组术后首次排便时间短于对照组,差异有统计学意义(MD=-28.35 h,95% CI -35.02~-21.67,P<0.001),见图1 。2项队列研究[16,18](166例)报道了术后首次排便时间,各研究间异质性较大(I2=99%,P<0.001),采用随机效应模型分析结果显示,EEN组术后首次排便时间早于对照组,差异有统计学意义( MD=-5.77 h,95% CI -7.35~-4.19,P<0.001)。
2.住院时间:4项RCT研究[6,11,12,13] (338例)报道了住院时间,各研究间异质性不大(I2=14%,P=0.33),采用固定效应模型分析结果显示,EEN组住院时间短于对照组,差异有统计学意义(MD=-4.04 d,95% CI -5.43~-2.66,P<0.001),见图2 。5项队列研究[7,14,15,16,18](811例)报道了住院时间,各研究间异质性较大(I2 =91%,P<0.001),采用随机效应模型分析结果显示,EEN组住院时间短于对照组,差异有统计学意义(MD=-3.9 d,95% CI -6.62~-1.19,P<0.001)。
3.达全肠内(经口)喂养时间:2项RCT研究[6,11](212例)报道了达全肠内喂养时间,各研究间异质性不大(I2=19%,P=0.27),采用固定效应模型分析结果显示,EEN组达到全肠内喂养时间短于对照组,差异有统计学意义(MD=-3.04 d,95% CI -5.47~-0.61,P=0.01),见图3。4项队列研究[5,7,15,16](319例)报道了达全肠内喂养时间,各研究间异质性不大(I2=50%,P=0.11),采用固定效应模型分析结果显示,EEN组达到全肠内喂养的时间短于对照组,差异有统计学意义(MD=-3.46 d,95% CI -4.34~-2.58,P<0.001)。
4.死亡率:2项RCT研究[6,11](212例)报道了死亡率,各研究间异质性不大(I2=0%,P=0.70),采用固定效应模型分析结果显示,EEN组与对照组死亡率比较,差异无统计学意义(RR=0.21,95% CI 0.02~1.74,P=0.15),见 图4 。5项队列研究[7,10,16,17,18](601例)报道了死亡率,各研究间异质性不大(I2=0%,P=0.99),采用固定效应模型分析结果显示,EEN组死亡率低于对照组,差异有统计学意义(RR=0.64,95% CI 0.44~0.92,P=0.02)。
5.吻合口漏发生率:2项RCT研究[6,13](242例)报道了吻合口漏发生率,各研究间异质性不大(I2=0%,P=0.49),采用固定效应模型分析结果显示,EEN组与对照组吻合口漏发生率比较,差异无统计学意义(RR=0.45,95% CI 0.10~1.99,P=0.29),见图5。4项队列研究[7,10,14,15](763例)报道了吻合口漏发生率,各研究间异质性不大(I2=0%,P=0.51),采用固定效应模型分析结果显示,EEN组与对照组吻合口漏发生率比较,差异无统计学意义(RR=1.24,95% CI 0.53~2.89,P=0.62)。
6.术后肠梗阻发生率:2项队列研究[16,18](166例)报道了术后肠梗阻发生率,各研究间异质性不大(I2=0%,P=0.93),采用固定效应模型分析结果显示,EEN组术后肠梗阻发生率低于对照组(RR=0.11,95% CI 0.02~0.61,P=0.01),见图6。
7.胃肠道并发症发生率:8项研究[6,7,11,12,14,16,17,18]比较了不同胃肠道并发症的发生率,根据研究类型进行亚组分析,结果显示纳入的RCT和队列研究EEN组与对照组术后呕吐、腹胀、腹泻、消化道出血的发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表4。
四、敏感性及发表偏倚分析
以吻合口漏发生率为结局指标,文献敏感性分析结果显示,在依次单独剔除1篇文献后,EEN相关吻合口漏发生率的合并效应量无明显改变,证明本研究结果基本稳定。用漏斗图评价文献发表偏倚,漏斗图对称性较好(图7)。
讨 论
通常情况下,新生儿胃肠道术后在肠道功能恢复(如有排便、肠鸣音恢复)且无腹胀、呕吐等表现时,才会开始肠内营养,以期减少吻合口漏及术后肠梗阻的发生[19,20,21]。但长时间禁食会延长住院及肠外营养的使用时间,增加导管相关血流感染、肠外营养相关肝损伤等发生[22,23]。现有证据表明,EEN在儿童肠吻合术后可以促进早期肠道功能的恢复、缩短住院时间,且不增加术后并发症[24]。但是EEN在新生儿中的有效性和安全性尚未完全阐明,临床应用较少,2024年的调查结果显示中国大陆地区新生儿肠吻合术后EEN的实施率仅为16.2%,且地区之间存在差异[19]。
对新生儿胃肠道术后肠梗阻及吻合口漏的担忧可能是临床谨慎开展EEN的原因,一方面术后胃肠蠕动减慢,易发生麻痹性肠梗阻,早期进食可能会增加肠道负担;另一方面胃肠道手术后进行早期开奶,可能会增加吻合口张力,从而增加吻合口漏发生风险[19]。本项meta分析结果显示,EEN组术后肠梗阻的发生率低于对照组,说明EEN有利于胃肠功能的恢复,减少肠吻合术后肠梗阻及喂养不耐受的发生[16,26]。已有学者提出可将EEN作为预防和治疗术后肠梗阻的方法[27]。
不同类型肠切除吻合术后吻合口漏的发生率差异较大,普通肠闭锁术后吻合口漏发生率为4%~6%,而复杂肠闭锁由于吻合口部位血供不足,术后吻合口漏的发生率可达14%~17.6%[28]。本研究纳入的文献EEN组术后吻合口漏发生率为0%~12.8%,meta分析结果显示,与传统的开奶方式相比,EEN并未增加吻合口漏的发生风险。目前研究认为,肠道蠕动在术后数小时内逐渐恢复,且消化道自身每天分泌大量的消化液均需通过吻合口,因此单纯通过禁食降低吻合口张力以减少吻合口漏的发生是缺乏依据的[29,30]。同时动物实验也证实,EEN可以促进吻合口处胶原蛋白的合成、平衡细胞因子,有利于吻合口愈合及增加吻合口强度[31,32] 。
本文纳入的研究中,有7项研究将死亡率作为结局指标,其中4项研究EEN组无死亡病例。Meta分析结果显示,EEN组与对照组死亡率的差异无统计学意义。多项研究结果显示,EEN不增加腹膜炎、术后坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis,NEC)、肠穿孔等严重并发症的发生率,总体安全性较高[6,7,16]。腹胀及呕吐是EEN最常见的不良反应,一项国内多中心RCT研究显示,先天性胃肠道畸形术后,EEN组腹胀的发生率为35.9%,反复呕吐的发生率为26.9%[6]。本项meta分析中,EEN组呕吐、腹泻、腹胀、消化道出血等胃肠道并发症的发生率均无增加,耐受较好。
EEN目前尚无统一的术后开奶时间,根据不同的疾病、手术方式,研究中采用的开奶时间节点不尽相同。本文纳入的文献,EEN组术后开奶的时间均在72 h内。通常情况下术后6~8 h小肠恢复蠕动,术后48 h内结肠也恢复蠕动,目前较为公认的EEN建议是术后24~72 h内开始肠内营养[1,33]。ERAS专家共识建议新生儿肠道术后24~48 h后开始肠内喂养,并推荐奶方首选母乳[4]。需要指出的是,现有的关于新生儿EEN的研究,病因多为十二指肠梗阻、肠闭锁、先天性巨结肠等先天性胃肠道畸形,整体研究对象的病情较为稳定且无严重的腹腔感染,开奶的时间也符合ERAS的推荐。但对于存在严重肠道或腹腔感染的新生儿,如NEC、肠穿孔术后,开奶的时间通常不早于术后7 d[34,35]。因此EEN策略的实施,需结合年龄、基础疾病、手术方式、肠管血运及感染情况综合决定。
综上,EEN可以缩短新生儿胃肠道术后的首次排便时间、住院时间及达全经口喂养的时间,促进肠道功能的恢复,降低术后肠梗阻的发生率,且未增加吻合口漏、死亡率及胃肠道并发症的发生率,总体安全性较高。但本项meta分析纳入研究数量少,存在一定局限性:(1)研究对象基础疾病不同,进行的胃肠道手术术式存在一定差异,且未检索到肠道严重感染,如NEC术后EEN的研究;(2)术后开始EEN的时间点不完全相同;(3)由于样本量限制,无法进行基于不同疾病或手术方式进行亚组分析,后续还需更大样本量和更高质量的临床研究进一步验证。
引用本文: 刘仕祺,张远,李继承,等. 新生儿胃肠道术后早期肠内营养有效性和安全性的Meta分析[J]. 中华新生儿科杂志(中英文),2025,40(06):355-362.DOI:10.3760/cma.j.cn101451-20241106-00377