近年来对先天性肾脏和尿路畸形（congenital abnomalies of kidney and urinary tract，CAKUT）的认识已不断深入。CAKUT包括肾实质发育异常、肾脏胚胎迁移过程异常及集合系统发育异常，占产前先天性畸形的20%~30%。CAKUT与30%~50%的儿童期慢性肾功能衰竭有关^[1]。因此，胎儿泌尿系统的产前诊断，特别是胎儿泌尿系统超声检查尤为必要。胎儿期肾脏回声增强是泌尿系统产前超声检查中并不罕见的征象，但如何明确其病因及预后，给临床处理和产前咨询带来困扰。本研究回顾性分析北京大学第一医院产前超声发现的65例胎儿肾脏回声增强病例的超声表现、妊娠结局及随访结果，探讨胎儿肾脏回声增强的产前诊断和临床意义。

资料与方法

一、研究对象

2009年7月至2015年5月，在北京大学第一医院进行产前超声检查，并发现胎儿肾脏回声增强的病例，共65例。

二、研究方法

1.超声诊断方法：采用美国GE公司VolusonE8、VolusonE6和日本Aloka-α10超声诊断仪，腹部探头频率2.0~5.0MHz。系统检查胎儿全身及附属结构，并进行常规生物测量。胎儿肾脏检查内容包括双侧肾脏大小（测量值参考Cohen等^[2]的研究）、形态、回声、集合系统、皮髓质界限是否清晰，以及有无囊肿等。胎儿肾脏回声增强的诊断标准为中晚孕期肾脏回声强于正常胎儿肝脏回声（典型病例见图1）^[3]。中孕期和晚孕期分别采用羊水最大平面和羊水指数评估羊水量。按是否伴有其他异常，分为单纯性和非单纯性肾脏回声增强。

2.产前诊断及临床处理：超声诊断后，经患者及家属知情同意，可选择进行染色体检查和/或微阵列比较基因组杂交检查（羊膜腔穿刺、脐静脉穿刺），或无创产前DNA检测。对合并泌尿系统及其他系统畸形者及双侧肾脏回声增强者，建议在染色体检查之外，进行CAKUT相关基因检测（脐血或羊水目标基因捕获结合高通量测序）。对合并其他系统严重畸形或羊水过少者，如患者及家属选择引产，在取得知情同意后，可选择胎儿尸体解剖及肾脏组织病理检查。对活产儿，生后建议复查泌尿系统超声及肾功能检查。

3.随访：分析截至2015年12月的资料。追踪这些病例的分娩情况、妊娠结局、活产儿生后临床及新生儿随访资料。

三、统计学分析

采用SPSS 14.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料采用x±s表示，并采用独立样本t检验完成组间比较。计数资料采用频数和率表示，符合条件时采用χ2检验完成组间比较，不符合χ2检验条件时采用Fisher精确概率法完成分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

一、一般资料

65例孕妇年龄20~44岁，平均（29.0±3.5）岁；超声诊断孕周20~38周，平均（25.1±1.4）周。有多囊肾家族史者4例（6.2%），有IgA肾病史者1例，有胎儿多囊肾不良产史者1例。单胎60例（92.3%），双胎之一胎5例（7.7%）；双侧肾脏回声增强48例（73.8%），单侧肾脏回声增强17例（26.2%）；胎儿男性35例（53.8%），女性23例（35.9%），7例性别不详（外院致死性引产者）；非单纯性肾脏回声增强（合并胎儿泌尿系统及其他系统畸形）34例（52.3%），单纯性肾脏回声增强31例（47.7%）。

单纯性与非单纯性肾脏回声增强的孕妇年龄、诊断孕周、多囊肾家族史、不良产史、胎儿数、及胎儿性别相比较，差异无统计学意义（P值均＞0.05）。见表1。

二、产前超声特点

1.非单纯性肾脏回声增强产前超声合并异常情况：65例中，34例（52.3%）非单纯性肾脏回声增强合并泌尿或其他系统异常。见表2。前3位依次为心脏异常（41.2%）、泌尿系统异常（35.2%）、骨骼异常（26.5%）。其他包括神经系统、肠管回声增强、单脐动脉以及NT增厚等。12例泌尿系统异常中，包括9例单侧或双侧肾多囊样改变，1例单发肾囊肿，1例双肾后方囊肿，1例马蹄肾。1例同时合并双肾多囊样改变、室间隔缺损、脑膨出及侧脑室增宽、多指（趾），超声表现符合Meckel-Gruber综合征。

2.单纯性与非单纯性肾脏回声增强产前超声特点比较：对2组有无羊水过少、累及肾脏数目及肾脏大小进行比较，结果差异无统计学意义（P值均＞0.05）。见表3。

三、产前诊断情况

65例中，共20例进行了产前诊断，染色体核型均未见异常。

1.非单纯性肾脏回声增强：34例病例中，14例进行了行染色体核型分析，其中2例同时进行微阵列比较基因组杂交，均未见异常。

2.单纯性肾脏回声增强：31例病例中，1例行无创DNA检测未见异常。6例接受有创产前诊断，染色体核型未见异常，其中1例行脐血微阵列比较基因组杂交未见异常，1例产前目标基因捕获结合高通量测序分析发现致病基因HNF1β基因杂合片段缺失变异。

四、妊娠结局及随访情况

65例胎儿肾脏回声增强病例中，活产42例（64.6%），引产23例（35.4%），生后死亡3例（2例于新生儿期、1例于2.5岁死亡），生后失访2例。截至2015年12月，共随访到40例，年龄0~6岁，平均（2.1±1.4）岁。

（一）非单纯性肾脏回声增强

1.活产病例：共15例（44.1%，15/34），包括10例单胎和5例双胎。10例单胎（包括5例多囊肾，1例单纯肾囊肿，1例侧脑室前角囊肿，1例室间隔缺损，1例胸廓小，1例FGR）均足月分娩，其中6例生后行肾功能检查，5例未见异常，1例尿蛋白微量。这6例中，4例生后复查超声提示肾脏回声异常，包括2例左侧多囊肾、1例双肾弥漫性病变、1例双肾弥漫性病变伴左肾囊肿。电话随访时，9例未发现生长发育异常，1例失访。双胎之一胎儿5例，合并sIUGR或TTTS，其中3例早产，2例足月分娩；1例生后复查超声及肾功能未见异常。电话随访时，家长均未诉生长发育异常。

2.引产病例：19例（55.9%，19/34）因合并2个系统以上异常而选择引产。其中4例羊水过少，均累及双侧肾脏。

（二）单纯性肾脏回声增强

1.活产病例：共27例（87.1%，27/31）。其中26例足月分娩，1例35周早产。（1）随访时存活病例：共23例，年龄0~6岁。6例新生儿期尿常规或肾功能检查未见异常，其中5例生后进行了肾脏超声检查，均未见异常，随访时未发现肾功能或生长发育异常的表现。（2）生后死亡病例：共3例。外院出生的2例中，1例孕期单侧肾脏回声增强，羊水量正常，肾脏大小正常，因新生儿肠扭转死亡；另1例孕期双侧肾脏回声增强伴双肾缩小，羊水量正常，新生儿死亡具体原因不详。于本院出生的1例否认多囊肾家族史，胎儿中孕期发现双侧肾脏回声增强，大小正常，皮髓质界限清晰，羊水量正常，染色体核型未见异常。新生儿尿常规正常，超声提示双肾增大，弥漫性病变，10月龄发现肝肾增大，肝纤维化，肺动脉轻度狭窄，1岁10个月出现高血压，肝肾功能异常，于2.5岁死亡。患儿及父母行外周血目标基因捕获结合高通量测序分析发现致病基因为TTC21B基因，其2个位点发生突变，患儿父母为携带者。（3）失访病例：1例。该例新生儿期出现微量尿蛋白，且超声提示双肾皮质回声增强，弥漫性病变，左侧脑室轻度增宽。之后失访。

2.引产病例：共4例（12.9%，4/31）。其中3例产前超声均表现为双肾弥漫性回声增强，皮髓质界限不清，双肾脏增大+3~13SD，羊水过少，符合婴儿型多囊肾（autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD），孕妇及家属均选择引产，但均拒绝行尸解及PKDH1基因检测。另1例孕妇合并糖尿病及双侧多囊肾，前次妊娠因“胎儿双肾脏回声增强合并一侧多囊肾”引产；本次妊娠中期发现胎儿单纯双肾脏回声增强，羊水量正常，选择行胎儿脐带血及父母外周血行目标基因捕获结合高通量测序分析，发现HNF1β基因杂合片段缺失变异，孕妇为携带者，引产后胎儿尸解肾脏未见明显多囊样改变。

分析发现，单纯性肾脏回声增强的活产率明显高于非单纯性肾脏回声增强的病例。见表3。

讨论

随着超声仪器分辨率的提高和胎儿医学的发展，更多的泌尿系统异常得以在产前发现。对于目前临床中并不罕见的胎儿肾脏回声增强，明确病因及判断预后具有重要意义。本研究总结了近6年本院和外院转诊的65例肾脏回声增强的病例，部分进行了产前或产后遗传学的诊断。研究发现产前超声发现胎儿肾脏回声增强的病例中，52.3%合并其他畸形，47.7%为单纯性回声增强。合并畸形中最常见的是胎儿心脏异常、泌尿系统异常和骨骼系统的异常。因此对于发现肾脏回声增强的胎儿要进行详细的胎儿解剖结构的系统超声检查，以发现其他异常，反之，在产前超声检查中发现其他器官异常时也要关注肾脏的回声表现。

某些胎儿异常综合征与肾脏回声增强相关，包括Meckel-Gruber综合征、Joubert综合征、短肋综合征、Bardet-Biedl综合征、VACTER-L畸形及染色体异常^[4-5]，明确诊断可进行相关的基因检测。本研究中1例产前超声发现双肾多囊样改变、回声弥漫性增强、脑膨出及侧脑室增宽、多指趾，符合Meckel-Gruber综合征，但由于患者依从性、产前基因诊断开展时间有限等原因，未能获得基因诊断。

本研究发现，妊娠结局取决于是否合并其他异常，非单纯性肾脏回声增强的活产率显著低于单纯性肾脏回声增强，与文献报道^[6]一致。本研究中共有7例伴有羊水过少的胎儿，均为双侧肾脏受累，其中3例单纯性肾脏回声增强，另4例伴有其他系统严重畸形。排除胎膜早破因素，羊水过少是胎儿期肾脏功能严重异常的表现。这7例由于明确的预后不良，均选择进行致死性引产。因此是否累及双侧肾脏和是否伴有羊水过少亦是影响预后的重要因素。Kumar等^[7]研究表明，单侧肾脏病变预后良好，双侧肾脏病变及羊水过少是预后不良的指标，与本研究结果一致。此外有意义的是，1例单纯性肾脏回声增强病例的孕妇连续2次妊娠发现胎儿双肾弥漫性回声增强，不伴羊水过少，前次只进行染色体核型分析未见异常，此次则同时进行了CAKUT相关基因检测，发现了致病基因。

Tsatsaris等^[8]对43例胎儿单纯双侧肾脏回声增强的研究发现，其中6例生后无症状，4例生后复查超声正常。本研究中，单纯性肾脏回声增强有23例存活者随访时均未出现生长发育异常，非单纯性肾脏回声增强14例存活者随访时生长发育均未见明显异常，提示产前如果发现单纯性胎儿肾脏回声增强应考虑到正常变异的可能，应密切随访，不能盲目终止妊娠。另外，本研究14例非单纯性肾脏回声增强存活者中，4例生后仍有肾脏超声异常，但随访时尚未出现肾功能不良，提示即使有囊性改变等超声表现，肾功能亦可正常，尤其伴有家族性多囊肾病史时^[9]。

有研究表明，胎儿泌尿系统异常同时伴其他系统异常时，约10%合并染色体异常，如21-三体、18-三体、13-三体及染色体微缺失等^[10]。本研究中，20例有创产前诊断均未发现染色体核型异常，与文献报道差异较大。分析原因主要是由于患者依从性较差，产前诊断病例相对较少。因此，对于合并多发异常者，仍建议除外染色体核型异常。由于开展产前CAKUT相关基因检测时间较短，仅有2例单纯性双侧肾脏回声增强病例进行了CAKUT相关基因检测，其中1例母亲确诊糖尿病及双侧肾脏多囊样病变，胎儿及母亲均发现HNF1β基因杂合片段缺失变异，为常染色体显性遗传的肾囊肿-糖尿病致病基因^[11]，另1例胎儿染色体核型正常，生后因肝肾功能衰竭死亡，生后基因检测结果显示其携带TTC21B基因2个不同位点的变异，分别来自父母，考虑为常染色体隐性遗传的致病基因。至本研究随访时，2例孕妇已再次妊娠，并再次通过有创产前诊断排除了现有胎儿携带致病基因的可能。Mashiach等^[12]研究表明，生后确诊的ARPKD、ADPKD及多囊性肾发育不良在胎儿期可仅表现为肾脏回声增强。除导致ARPKD及ADPKD的PKDH1基因和PKD基因外，近年来的一些研究发现了更多的致病基因，如Pax2、HNF1β和RET等^[13]。因此，对于单纯性但是双侧性的肾脏回声增强的病例应了解详细的家族史，密切随访并建议进行基因检测明确病因。

综上所述，胎儿肾脏回声增强是先天性肾脏发育异常的重要超声表现，合并其他系统异常时活产率低。胎儿肾脏回声增强染色体异常发生率低，应进一步提高的产前基因检测率。进一步研究应建立系统的孕期超声监测，遗传学检查、生后检查及随访系统，以获得更可靠的证据，指导临床处理。