产前糖皮质激素暴露对早产儿多系统影响的研究进展中华医学会围产医学分会

本文引用格式：白雪琪, 石中华. 产前糖皮质激素暴露对早产儿多系统影响的研究进展[J]. 中华围产医学杂志, 2023, 26(1): 72-77. DOI: 10.3760/cma.j.cn113903-20220513-00474.

摘要

有早产风险的孕妇接受产前糖皮质激素（antenatal corticosteroids，ACS）治疗能显著降低新生儿呼吸窘迫综合征和坏死性小肠结肠炎等早产相关并发症的发生风险。然而ACS治疗可能对早产儿神经系统、心血管系统和糖代谢等产生不良影响，且ACS对早产儿各系统发育潜在影响的研究结论尚不一致。本文综述ACS治疗对早产儿神经、心血管和内分泌等系统的近远期影响的研究进展，以指导临床实践和科学研究。

【关键词】产前暴露迟发效应；糖皮质激素类；婴儿，早产；神经系统；心血管系统；影响因素分析

基金项目：国家重点研发计划（2022YFC2703503）；国家自然科学基金（81571458、81971410）；江苏省自然科学基金（BK20191124）；南京医科大学科技发展基金（NMUC2021016A）

早产是围产儿死亡的重要原因，也是我国5岁以下儿童死亡的首要原因^［1-2］。早产儿各系统发育不成熟，易发生严重并发症，其中新生儿呼吸窘迫综合征、支气管肺发育不良等呼吸系统疾病是新生儿早期死亡的主要危险因素^［3］。自1972年首次报道产前糖皮质激素（antenatal corticosteroids，ACS）治疗可降低早产儿新生儿呼吸窘迫综合征发生率以来，逐渐发现ACS可促进胎肺成熟，降低早产儿并发症的发病率和死亡率^［3-4］。目前普遍认为ACS是改善早产儿围产期结局的有效产前干预措施^［5］。但近年来越来越多的研究表明，ACS暴露可影响胎儿神经、心血管和内分泌等系统的发育，尤其是ACS暴露对子代中、远期的影响，目前相关循证医学证据有限且存在争议。本文就ACS暴露对早产儿多系统影响的最新研究进展进行综述，以指导临床实践和科学研究。

一、神经系统

早产是脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia，PVL）等脑损伤事件和神经发育异常的危险因素^［6］。2020年发表的系统综述指出，ACS可降低早产儿IVH（RR=0.58，95%CI：0.45～0.75）的发生风险，不影响儿童期智力、视听力、行为和学习能力^［3］。一项meta分析比较了产前应用地塞米松和倍他米松对早产儿IVH、神经发育异常发病率的影响，没有发现2种药物的差异有统计学意义^［7］。一项二次分析研究了ACS治疗的最佳时机，发现出生前48 h～7 d给予第1剂ACS，降低胎龄<34周早产儿新生儿呼吸窘迫综合征、严重并发症（新生儿死亡、Ⅲ～Ⅳ级IVH和PVL等）发病率最有效^［8］。与ACS给药距分娩时间间隔48 h～7 d相比，间隔≥14 d的早产儿严重并发症的发生风险显著增加（aOR=1.57，95%CI：1.12～2.19）^［8］。然而，一项大型回顾性队列研究纳入了芬兰2006年至2017年出生的28 610例早产儿，分析出生登记资料发现ACS组儿童期精神和行为障碍的累积发病率显著增加（14.59%与10.71%，绝对差=3.38%，95%CI：2.95~4.87，P<0.001），但HR=1.00（95%CI：0.92～1.09，P=0.97），故仍建议制定ACS使用指征时应充分考虑其远期潜在风险^［9］。但该研究没有分析早产儿胎龄、合并症、ACS用药疗程与剂量等因素对结局的影响^［4］。

1.超/极早产儿：ACS可减少超/极早产儿神经系统并发症的发生，这一结论已得到普遍认可。一项回顾性队列研究分析了60 068例胎龄<32周早产儿资料，发现ACS是早产儿IVH的保护因素（OR=0.7，95%CI：0.6～0.7），未应用ACS显著增加早产儿Ⅲ～Ⅳ级IVH的发生风险（aOR=1.7，95%CI：1.5～1.9）^［10］。另一项研究分析了10 170例早产儿资料，发现ACS治疗的胎龄<32周新生儿发生PVL的风险显著降低（OR=0.69，95%CI：0.57～0.84）^［11］。一项随机对照试验发现，重复疗程ACS也可显著降低超早产儿颅内出血的发生风险（OR=0.17，95%CI：0.04～0.61）^［12］。值得注意的是，给药时间是影响ACS效果的重要因素。前瞻性研究表明，胎龄24～31周早产儿出生前24 h～7 d给予第1剂ACS与未应用ACS相比，住院期间病死率（aRR=0.7，95%CI：0.6～0.8）和严重脑损伤事件（Ⅲ～Ⅳ级IVH和PVL）发生率（aRR=0.6，95%CI：0.5～0.9）显著降低，出生前24 h内给药也可获益，而在给予第1剂ACS的7 d后出生者，严重脑损伤事件发生风险增加^［13］。

多项研究表明，ACS能够改善超/极早产儿远期神经系统发育结局。回顾性队列研究发现，ACS降低胎龄24～31周极低出生体重儿3岁时发育商<85分的发生率（aOR=0.79，95%CI：0.69～0.90），对视听障碍发生率的影响差异无统计学意义^［14］。2022年一项meta分析显示，1个疗程ACS可降低极早产儿神经发育异常（aOR=0.69，95%CI：0.57～0.84）和脑性瘫痪的风险（aOR=0.60，95%CI：0.43～0.83）^［15］。队列研究发现，应用ACS的极早产儿11～12岁时孤独症谱系障碍的发病率显著降低，认知功能、注意力、学习与运动能力优于对照组^［16-17］。以上研究均提示，ACS对胎龄<32周早产儿神经系统发育是有益的。

2.晚期早产儿：关于ACS对晚期早产儿神经系统影响的研究较少。截至2022年3月发表的晚期早产ACS随机对照试验中，仅目前样本量最大（n=2 831）的试验——ALPS试验（Antenatal Late Preterm Steroids trial）研究了晚期早产儿Ⅲ～Ⅳ级IVH的发病情况，结果发现ACS组和安慰剂组的发病率分别为0.1%和0^［18］。国内一项队列研究发现，与未应用ACS组相比，单疗程或重复疗程ACS对中晚期早产儿（胎龄32⁺⁰～36周⁺⁶）纠正胎龄18～24月龄时的神经心理行为发育水平的影响差异无统计学意义^［19］。加拿大的一项回顾性队列研究分析了25 668例晚期早产儿的医疗保健资料，发现ACS组儿童5岁时疑似神经认知障碍的风险高于对照组（aHR=1.12，95%CI：1.05～1.20），一定程度上提示ACS暴露增加晚期早产儿远期神经系统疾病的发生风险^［20］。由于缺乏长期随访数据，因此未来需要更多研究明确ACS对晚期早产儿近远期神经系统发育的影响。

二、心血管系统

早产儿心肌收缩力弱，心输出量少，低血压和动脉导管未闭发生率高。研究发现，ACS增加早产儿出生24 h内平均动脉压，降低对正性肌力药物和液体复苏治疗的需求，且不影响心室壁厚度和收缩舒张功能^［21-22］。2022年更新的Cochrane综述显示，重复疗程ACS显著降低早产儿动脉导管未闭的发病率（RR=0.80，95%CI：0.64～0.98）^［23］。药物种类方面，2019年的一项多中心随机对照试验——ASTEROID研究（Australasian antenatal Study To Evaluate the Role Of Intramuscular Dexamethasone versus betamethasone）分析了产前应用地塞米松和倍他米松对胎龄<34周早产儿动脉导管未闭发生率的影响，结果发现2组间差异无统计学意义（RR=1.25，95%CI：0.81～1.95）^［24］。用药时间方面，应用ACS与分娩时间间隔≤7 d与>7 d相比，间隔≤7 d的新生儿出生后1周血压增高，随访至4周龄2组的差异无统计学意义^［25］。以上研究表明，ACS可短期内改善血流动力学稳定性，间接增强心功能，且ACS升压作用与疗程和用药时间有关。

ACS对早产儿心血管系统的远期随访研究结果不完全一致。ASTEROID研究随访至早产儿2岁，发现地塞米松组高血压发病率显著低于倍他米松组（RR=0.78，95%CI：0.64～0.95）^［24］。2018年的一项二次分析发现，无论有无胎儿生长受限，重复疗程和单疗程ACS组的6～8岁儿童24 h动态血压的差异无统计学意义^［26］。一项研究随访534例产前应用倍他米松随机对照试验的早产儿30年，发现产前应用倍他米松不增加心血管疾病的风险^［27］。然而，有研究发现应用ACS的14岁女性心率变异性显著低于未应用组，而心率变异性低下与心脏自主神经调控功能不足和心血管事件风险增加有关^［28］。一项小样本巢式病例对照研究随访了48例研究对象至23～28岁，发现ACS组的主动脉僵硬度显著增加（P=0.002）^［29］。鉴于目前ACS对成年期心血管事件影响的研究有限，未来仍需扩大样本量进行更深入的研究。

三、内分泌系统与代谢

ACS可抑制早产儿下丘脑-垂体-肾上腺轴反馈功能，且与用药疗程无关。研究发现ACS暴露的早产儿基础皮质醇水平低于对照组，下丘脑-垂体-肾上腺轴应答压力相关刺激的能力明显减弱^［30］。新西兰一项随机对照试验分析了用药疗程对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响，没有发现重复疗程和单一疗程ACS暴露的早产儿皮质醇和促肾上腺皮质激素水平差异有统计学意义（P=0.53，P=0.15）^［31］。

研究证实ACS可影响新生儿糖代谢，增加出生后低血糖的发生风险。ALPS试验发现，产前接受倍他米松治疗的晚期早产儿出生后低血糖发病率高于对照组（24.0%与15.0%，RR=1.60，95%CI：1.37～1.87），但没有发生与低血糖相关的不良事件^［18］。2022年ALPS试验的二次分析进一步发现，倍他米松治疗与高胰岛素血症等胎儿代谢变化有密切关系，这些改变与新生儿低血糖发生率增加3～6倍具有一定相关性^［32］。该研究推测，ACS诱导新生儿低血糖的机制可能与妊娠期糖尿病导致新生儿低血糖的机制相似。ACS导致早产儿低血糖与给药距分娩时间间隔有关。研究发现，低血糖发生风险随给药距分娩间隔时间延长而下降，ACS距分娩时间<48 h的早产儿低血糖发生风险最高（aOR=3.44，95%CI：2.10～5.63），间隔>7 d可显著降低低血糖发生率（aOR=0.32，95%CI：0.20～0.51）^［33-34］。尽管ACS能够改善晚期早产儿近期呼吸系统疾病预后，但不能降低早产儿死亡率，反而增加新生儿低血糖风险。因此2022年英国皇家妇产科医师学会发布的指南建议，对于孕35⁺⁰～36周⁺⁶早产高危孕妇，需充分权衡ACS治疗的获益和风险^［35］。

ACS可增加糖代谢紊乱的远期风险。一项随访25年的研究发现，ACS组15岁和25岁胰岛β细胞功能指数均低，提示胰岛β细胞功能下降^［29］。另一项长达30年的随访研究在校正性别、出生胎龄、出生体重和体重指数后发现，宫内倍他米松暴露组胎儿成年期发生胰岛素抵抗的风险增高^［27］。因此，临床实践中有必要寻求合适的给药策略，尽可能减少ACS导致的低血糖和远期不良影响。

四、泌尿系统

新生儿肾单位数量在胎龄36周达成人水平，但调节储备能力不成熟。早产儿肾小球滤过率低，血清肌酐水平高，肾小管Na⁺重吸收少，K⁺排泄能力差，浓缩稀释功能相对不足，因此高钠血症、低钠血症和高钾血症常见。

短期结局方面，目前认为ACS对早产儿肾脏具有保护作用。一项研究发现ACS降低血肌酐水平，减少极低出生体重儿急性肾损伤（OR=0.41，95%CI：0.20～0.83），尤其是急性肾损伤2期和3期（OR=0.205，95%CI：0.075～0.563）的发病率^［36］。此外，ACS可降低早产儿尿钠排泄分数，增加钾排泄量、尿渗透压和尿/血渗透压比值，降低低钠血症和高钾血症的发生率^［37-38］。上述研究说明，ACS促进肾小管功能成熟从而维持早产儿内环境稳定，这与ACS增加肾小管Na⁺-K⁺-三磷酸腺苷酶、Na⁺-H⁺交换体的表达与活性有关^［39］。

ACS可能对早产儿肾脏远期功能产生潜在不良影响。有研究随访早产儿1～3年，发现ACS对肾小球和肾小管功能均没有明显影响^［40］。然而也有研究对412例早产儿随访19年，发现应用1个疗程倍他米松组早产儿的肾小球滤过率较对照组显著降低［均数差=－5.2 ml/（min·1.73m²）， 95%CI：－8.9～－1.4］^［41］。ACS可影响早产儿青春期肾素-血管紧张素-醛固酮系统，增加尿血管紧张素2/血管紧张素（1-7）比值（P=0.03）^［42］。上述研究提示ACS可导致肾小球功能受损和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，增加肾脏炎症与病理损伤、高血压和慢性肾功能衰竭的发生风险。因此，有必要对ACS暴露早产儿的远期泌尿系统影响做进一步随访及研究。

五、消化系统

1. 胃肠道与肠道微生物：早产儿由于肠道屏障功能不成熟，是坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）的高危人群^［43］。系统综述指出，ACS可显著降低早产儿NEC的发生风险（RR=0.50，95%CI：0.32～0.78）^［44］。体外实验发现糖皮质激素能够下调胎儿肠道组织白细胞介素-8、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α等炎症因子的表达，抑制关键炎症通路激活和炎症反应，发挥肠道保护作用^［43］。

传统观点认为宫内和胎儿肠道是无菌环境，目前越来越多的研究发现肠道微生物在胎儿期定植，易受内外环境影响致菌群失调^［45］。研究发现ACS暴露的子鼠的厚壁菌门丰度增加，拟杆菌门丰度降低，提示ACS能够改变子代肠道微生物的构成^［46］。肠道菌群可导致肠道炎症反应、免疫应答、屏障功能相关的基因表观遗传学修饰改变，并影响新生儿肠道功能^［46］。关于ACS对早产儿肠道微生物的作用仍需进一步研究。

2. 胆红素代谢与新生儿高胆红素血症：ACS对早产儿高胆红素血症的影响尚无一致意见。一项随机对照试验发现，ACS组与对照组新生儿黄疸发病率差异无统计学意义（RR=0.94，95%CI：0.76～1.17），但ACS显著降低了光疗使用率（RR=0.63，95%CI：0.44～0.91）^［47］。一项回顾性研究分析了6 675例早产儿的临床资料，发现产前应用倍他米松组高胆红素血症的发病率显著高于对照组（aOR=3.23，95%CI：2.92～3.58）^［48］。因此，ACS对新生儿胆红素代谢的影响需要进一步研究。

3.胆汁酸合成与代谢：有研究回顾分析了124例胎龄24⁺⁰～36周⁺⁶早产儿的资料，发现应用地塞米松男性早产儿的血清总胆汁酸水平高于对照组（P<0.05），其机制可能是胆汁酸代谢相关基因表达异常，导致胎儿-胎盘-母体胆汁酸代谢循环紊乱，胎儿胆汁酸向母体外排减少而逆向转运增加^［49］。但该研究没有发现女性早产儿组间胆汁酸水平的差异有统计学意义（P=0.992），相关机制有待进一步研究^［49］。

六、免疫系统

单核巨噬细胞是固有免疫的一道重要防线，早产儿单核巨噬细胞功能不全，表面受体、细胞因子的表达水平均低。单核细胞表面人类白细胞DR抗原表达率<60%提示机体处于免疫抑制状态^［50］。有研究检测了56例胎龄<32周极低出生体重儿的人类白细胞DR抗原表达，发现ACS抑制免疫应答的程度与ACS给药距分娩的时间间隔有关，分娩前24 h内应用ACS可增加早产儿人类白细胞DR抗原表达率<60%的发生率；随着给药与分娩时间间隔增加，免疫抑制的风险降低^［50］。一项回顾性队列研究分析了胎龄<28周早产儿外周血C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β、6和8等的水平，发现ACS在早产儿出生后第1周发挥抗炎作用，至生后28 d逐渐减弱，提示ACS可短期内调节炎症应答^［51］。

研究指出，ACS降低早产儿出生后48 h内全身性感染的发生风险（RR=0.60，95%CI：0.41～0.88），且地塞米松和倍他米松的效果差异无统计学意义^{［24，44］}。然而有研究认为，ACS可能通过引起胸腺萎缩和生长停滞、CD4⁺CD8⁺双阳性胸腺细胞凋亡、T细胞迁移和外周淋巴细胞数量减少而增加早期感染和死亡风险^［52］。2021年一项回顾性研究分析了33 880例晚期早产儿资料，发现ACS组生后7 d内新生儿败血症的发病率显著高于对照组（10.4%与8.7%，P<0.001）^［53］。

ACS对过敏性疾病的作用，研究间也存在差异。一项研究回顾了40例早产儿2～5岁过敏性疾病的患病情况，发现产前地塞米松暴露组哮喘（41.7%与0.0%，P=0.003）、过敏性鼻炎（58.3%与18.8%，P=0.013）的发病率显著高于非暴露组，特应性皮炎的发病率没有显著增加（25.0%与6.3%，P=0.126）^［54］。然而，一项大型随机对照试验纳入了534例早产儿并随访30年，未发现产前使用倍他米松对哮喘发生风险有影响（RR=1.05，95%CI：0.74～1.48，P=0.79）^［55］。因此未来需要更多高质量证据，进一步明确ACS对早产儿免疫系统相关疾病的影响。

七、生殖系统

研究发现糖皮质激素存在致生殖损伤的潜在毒性作用。早在2000年就有研究发现产前应用倍他米松的产妇胎盘组织中参与胎盘雌激素合成的细胞色素P450芳香化酶和中间产物雄烯二酮水平下降^［56］。然而近年来关于ACS对子代生殖系统影响的研究主要集中于动物实验，缺乏更多的循证医学依据。因此，未来尚需更多临床研究以明确ACS对早产儿生殖系统的影响。

八、总结与展望

目前关于ACS暴露对早产儿多系统的影响，各研究结果尚不一致。ACS是一把“双刃剑”，一方面减少新生儿呼吸窘迫综合征、IVH和NEC等早产相关并发症，降低围产期死亡、新生儿死亡的风险，另一方面增加新生儿低血糖、内分泌与代谢紊乱、免疫系统失衡等风险。ACS对早产儿的远期影响尚不完全清楚，有待进一步的大样本多中心研究。地塞米松和倍他米松的治疗效果差异无统计学意义，ACS使用孕周、用药疗程、剂量及与分娩的间隔时间是影响ACS安全性的主要因素。指南推荐<34周有早产风险的单胎孕妇常规应用1个疗程ACS，对于孕34～36周有晚期早产风险孕妇，需多方面、充分考虑获益和风险后谨慎使用^［35］。因此，未来需要更多研究评估ACS对早产儿各系统近、远期并发症和发育的影响，从而为制定ACS临床使用规范提供更高级别的循证医学依据，促进治疗个体化、精准化，实现母儿最大程度获益。

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