中华医学会围产医学分会

摘要

目的

比较双水平气道正压通气（bi-level positive airway pressure，BiPAP）和加温湿化高流量鼻导管通气（heated humidified high flow nasal cannula，HHHFNC）对早产儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）初始治疗的有效性及安全性。

方法

选择2019年1月至2021年6月睢宁县人民医院收治的胎龄28~35周、Ⅰ~Ⅲ级RDS早产儿进行前瞻性研究，采用随机数字表法分为BiPAP组和HHHFNC组，给予相应呼吸支持方式，比较两组患儿临床特征、治疗效果及并发症情况。

结果

BiPAP组纳入33例，HHHFNC组纳入32例，两组无创通气24 h 内呼吸暂停次数、24 h时吸入氧浓度和PaCO₂、肺表面活性物质使用率、72 h内无创通气失败率、无创通气时间、达全肠内营养日龄比较差异均无统计学意义（P>0.05）。HHHFNC组无创通气24 h时早产儿疼痛量表评分明显低于BiPAP组［4（3，6）比8（6，11），P<0.001］；两组鼻损伤和气胸发生率、脑室内出血、坏死性小肠结肠炎、支气管肺发育不良发生率和死亡率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。

结论

BiPAP和HHHFNC作为早产儿Ⅰ~Ⅲ级RDS的初始治疗措施，72 h内无创通气失败率及无创通气时间和不良事件发生率相似，HHHFNC能减轻早产儿疼痛发生率。

新生儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）是早产儿常见疾病，胎龄越小，发病率越高^［^1, 2］。目前RDS早产儿初始治疗多使用无创辅助通气^［^3, 4, 5］。经鼻双水平气道正压通气（bi-level positive airway pressure，BiPAP）既可提供压力支持，又能维持呼气末正压，能很好地改善患儿氧合情况，增加潮气量和每分钟通气量，同时不影响患儿自主呼吸，可安全有效地大幅降低RDS早产儿对机械通气的需求^［^4］，但有导致鼻甲及鼻中隔损伤、腹胀、气胸等并发症风险^［^4, 5］。加温湿化高流量鼻导管通气（heated humidified high flow nasal cannula，HHHFNC）直接经鼻输入加温湿化的空氧混合气体，可产生一定的呼气末正压，且操作简便，鼻腔接口小，更舒适；但产生的气道压力不稳定，无法直接监测^［^4，6］。本研究比较两种无创通气方式在早产儿RDS初始治疗中的有效性及安全性，为RDS早产儿的呼吸支持提供更多选择依据。

对象和方法

一、研究对象

选择2019年1月至2021年6月睢宁县人民医院儿科新生儿重症监护病房收治的早产儿进行前瞻性研究。纳入标准：（1）胎龄28~35周，出生体重>1 000 g；（2）生后有自主呼吸，不需气管插管，有发生RDS的高危因素^［^4］；（3）符合RDS诊断标准^［^1］：临床上有呼吸困难，包括气促、呼吸频率>60次/min、呻吟、吸气性三凹征，且呼吸困难进行性加重，6~12 h内胸部X线片RDS Ⅰ~Ⅲ级。排除标准：（1）先天性呼吸道畸形、严重先天性心脏病、先天性膈疝、气管食管瘘、食管闭锁、肺气肿、气胸、消化道出血、严重腹胀、局部损伤（包括鼻黏膜、口腔、面部）、脓毒血症及宫内感染性肺炎等；（2）患儿家长拒绝参加本研究。本研究通过我院伦理委员会审批（SNXRMYY-201901-06），患儿家长均签署知情同意书。纳入患儿通过随机数字表法分为BiPAP组和HHHFNC组。

二、研究方法

1.资料收集：记录患儿性别、胎龄、出生体重、分娩方式、5 min Apgar评分、入组时龄、RDS分级，孕母产前使用地塞米松、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、胎膜早破>18 h等情况。患儿均做血气分析、床旁摄片，常规应用枸橼酸咖啡因等，监测并记录体温、心率、呼吸、血压及脉搏氧饱和度等变化。

2.呼吸机参数设置：根据临床症状、动脉血气分析结果及脉搏氧饱和度调节呼吸机参数，维持脉搏氧饱和度90%~95%，PaCO₂ 40~60 mmHg。（1）BiPAP组：采用瑞士菲萍新生儿呼吸机DUOPAP模式，低压水平4~6 cmH₂O，高压水平8~10 cmH₂O，吸入氧浓度（fraction of inspired oxygen，FiO₂）21%~40%，高压水平维持时间0.5~1.0 s，压力转换频率10~30次/min^［^4］。（2）HHHFNC组：采用瑞士菲萍新生儿呼吸机氧疗模式，气体流量2~8 L/min，FiO₂ 21%~50%^［^4］。

3.肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）使用：生后有自主呼吸的患儿在BiPAP或HHHFNC辅助通气下，FiO₂>30%时应用气管插管-使用PS-拔管技术滴注外源性PS（猪肺磷脂注射液，意大利凯西制药公司）100~200 mg/kg，注射完毕拔管后继续原通气方式。PS应用6~8 h后，如需FiO₂>30%~40%，胸部X线片无好转，并排除气胸等其他病因，可重复使用1次PS，剂量同前^［^7］。

4.有创通气指征^［^{8, 9, 10］}：（1）呼吸困难持续加重，出现呼吸频率增快、呻吟、三凹征等临床表现；（2）严重呼吸暂停：呼吸暂停≥4次/h或需面罩通气≥2次/h，经咖啡因、PS或无创通气干预无效；（3）BiPAP组：低压>6 cmH₂O、高压>10 cmH₂O且FiO₂ >40%；HHHFNC组：气体流量>8 L/min且FiO₂>50%^［^4］；（4）PaCO₂>60~65 mmHg，伴持续性酸中毒。

5.无创通气撤除指征^［^4］：临床症状改善，呼吸平稳，胸部X线片好转，BiPAP组参数降至高压6 cmH₂O、低压4 cmH₂O、压力转换频率15次/min、FiO₂<30%；HHHFNC组空氧混合气体流量<2 L/min，FiO₂<25%。

6.观察指标：无创通气24 h内呼吸暂停次数、24 h（±2 h）时FiO₂和PaCO₂、早产儿疼痛量表（premature infant pain profile，PIPP）评分^［^11］、PS使用率、72 h内无创通气失败率、无创通气时间（除外无创通气失败者）、达全肠内营养日龄，无创通气期间鼻损伤和气胸、Ⅱ~Ⅳ度脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、Ⅱ~Ⅲ期坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）等发生率和死亡率。

7.样本量估算：基于预实验结果，主要指标之一无创通气时间呈正态分布，标准差约为1.5 d左右。假设HHHFNC组无创通气时间比BiPAP组延长1 d或以上，在临床上就认为HHHFNC疗效劣于BiPAP。设定单侧0.05的显著性水平（α=0.05），能够检测出两者差异的能力为80%（β=20%），两组样本量接近1∶1，则最终每组所需样本量至少为28例（不包括退出/排除病例）。

三、统计学方法

应用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。计数资料以例（%）表示，两组间比较采用独立样本四格表资料的χ²检验（Pearson χ²检验/连续校正χ²检验/Fisher’s精确检验）；正态分布的计量资料以均值±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（Q₁，Q₃）表示，两组间比较采用独立样本非参数检验的Wilcoxon秩和检验（Mann- Whitney U法）。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、一般结果

共收治早产儿280例，符合纳入标准72例，排除B族链球菌感染性肺炎、复杂性先天性心脏病各2例，先天性膈疝、气胸及严重腹胀各1例，最终纳入65例。BiPAP组33例，HHHFNC组32例，两组性别、胎龄、出生体重、分娩方式、5 min Apgar评分、入组时龄、RDS分级，孕母产前使用地塞米松、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、胎膜早破>18 h比例比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

二、两组呼吸支持疗效比较

两组无创通气24 h内呼吸暂停次数、无创通气24 h时FiO₂和PaCO₂、PS使用率、72 h内无创通气失败率、无创通气时间、达全肠内营养日龄比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

三、两组临床并发症比较

HHHFNC组无创通气24 h 时PIPP评分明显低于BiPAP组，差异有统计学意义（P<0.001）；无创通气期间，HHHFNC组鼻损伤和气胸发生率略低于BiPAP组，但差异无统计学意义（P>0.05）；两组Ⅱ~Ⅳ度IVH、Ⅱ~Ⅲ期NEC、BPD发生率和死亡率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。两组早产儿视网膜病资料不完整，故未比较。

讨论

无创通气可减少RDS早产儿对有创通气的需求并降低BPD发生风险^［^12, 13］。经鼻持续气道正压（continuous positive airway pressure，CPAP）是无创通气的标准模式^［^14］。BiPAP由于能够提供第二级CPAP，比CPAP更有优势^［^10］。但为避免过多漏气，鼻塞必须尽量贴紧患儿鼻腔内壁，易造成鼻损伤、腹胀、气胸等^［^4, 5］。HHHFNC通过高流量提供一定的呼气末正压，由于鼻塞直径小于鼻腔内径的50%，故呼气末正压不稳定，但可提高患儿舒适度，有效避免鼻损伤及头部变形^［^4，6］。HHHFNC作为RDS早产儿拔管后呼吸支持疗效肯定^［^{5, 6，15, 16］}，但作为RDS早产儿的初始治疗，研究结论尚不一致。

本研究结果显示，作为RDS早产儿的初始治疗，HHHFNC组与BiPAP组72 h内失败率、24 h内呼吸暂停次数、24 h时FiO₂和PaCO₂、PS使用率、无创通气时间和达全肠内营养日龄均相似。Lavizzari等^［^9］开展了一项随机非劣效性研究（非劣性界值10%），纳入了316例胎龄29~36周、初始治疗需要无创呼吸支持的轻-中度RDS早产儿，结果显示，HHHFNC组72 h内失败率与CPAP/BiPAP组（10.8%比9.5%）相近，两组呼吸支持时间、PS使用率、气漏综合征和BPD发生率差异均无统计学意义。该研究的纳入人群及结论与本研究基本一致。Zivanovic等^［^13］的回顾性研究也显示，初始治疗采用HHHFNC 72 h内失败率、气漏综合征、用氧时间、BPD、败血症、早产儿视网膜病、IVH、NEC、达全肠内营养中位日龄情况与CPAP相似。2021年的一项前瞻性随机对照研究纳入了107例胎龄≤32周的早产儿，将HHHFNC和CPAP作为初始呼吸支持，两组用氧时间、最大FiO₂、住院时间、插管率、气胸和BPD发生率比较差异均无统计学意义^［^17］。Hong等^［^18］的荟萃分析纳入了21项随机对照试验、2 886名早产儿，结果显示，HHHFNC和CPAP作为早产儿初始呼吸支持，治疗失败率相似（OR=1.03，95%CI 0.79~1.33）。Roberts等^［^19］2016年进行的国际性、多中心、随机非劣效性试验显示，胎龄≥28周早产儿应用HHHFNC和CPAP治疗后，两组72 h内失败率相近，但HHHFNC组72 h内治疗失败后接受抢救性CPAP率明显高于CPAP组72 h内治疗失败后接受机械通气率（25.5%比13.3%），试验提前停止。随后Murki等^［^20］的研究也得到了类似结果。

本研究中，HHHFNC组24 h时PIPP评分明显低于BiPAP组。Osman等^［^11］纳入研究60名早产儿，结果显示HHHFNC组的PIPP评分、异常哭闹发生率均低于nCPAP组，与本研究结果一致。新生儿神经系统发育不成熟，对疼痛刺激敏感，疼痛不但可能导致异常哭闹、气胸发生率增高，还可能导致远期认知发育迟缓和智商降低等不良结局^［^21, 22］。

本研究结果还显示，HHHFNC组鼻损伤和气胸发生率略低于BiPAP组，但差异无统计学意义，可能与样本量小、并发症发生率低有关。本研究中两组Ⅱ~Ⅳ度IVH、Ⅱ~Ⅲ期NEC、BPD和死亡率相似。多项研究显示，与其他无创正压通气相比，HHHFNC并未增加气漏综合征、BPD、早产儿视网膜病、IVH、NEC和死亡等不良事件发生率，却可显著降低鼻损伤发生率^［^{9，13，17, 18, 19, 20，23］}。

本研究在基层医院开展，样本量小，纳入早产儿胎龄及出生体重相对较大、RDS相对较轻，无创通气时间不长、失败率较低，BPD发生率也低，因此上述研究结论难以外推。

综上，作为胎龄>28周、Ⅰ~Ⅲ级RDS早产儿的初始治疗，HHHFNC与BiPAP的72 h内失败率及无创通气时间等疗效指标和不良事件发生率相似，但可减轻疼痛，可能减少鼻损伤和气胸发生率。

引用本文: 龚莉, 朱尚品, 仝实, 等. 双水平气道正压通气与加温湿化高流量鼻导管通气在早产儿呼吸窘迫综合征初始治疗中的效果比较 [J] . 中华新生儿科杂志（中英文）, 2023, 38(2) : 92-96. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2023.02.006.