新生儿肺表面活性物质替代疗法的方法学研究进展中华医学会围产医学分会

摘要

肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)是一种磷脂-蛋白复合物，主要作用是降低肺泡表面张力。外源性PS替代疗法已广泛应用于呼吸窘迫综合征等疾病的临床治疗中，临床应用方法包括预防性或抢救性治疗、有创性或微创性治疗、气管插管-PS-拔管(intubation-surfactant-extubation，INSURE)技术和雾化治疗等。现在INSURE技术已广泛应用于临床，而使用细导管、喉罩导气管、雾化等新的非侵入性给药方法也正在被研究或采用。该文就近年来PS在新生儿临床应用的方法学研究进展作一综述。

Progress on methodology of pulmonary surfactant replacement therapy in neonates

Pulmonary surfactant(PS)is a kind of phospholipid-protein complex, whose main function is to reduce the surface tension of alveoli.Exogenous PS replacement therapy has been widely used in the clinical treatment of respiratory distress syndrome(RDS)and other diseases.The clinical application methods include preventive or rescue treatment, invasive or minimally invasive treatment, intubation-surfactant-extubation(INSURE)technology and atomization treatment, etc.Nowadays, INSURE technology has been widely accepted in clinical application, and new non-invasive drug administration methods such as thin catheter, laryngeal mask airway and atomization are being studied or adopted.In this article, the progress of methodological research on clinical application of PS in newborns in recent years is reviewed

肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)由Ⅱ型肺泡上皮细胞合成和分泌，在肺泡气液界面起生理性减张的作用，早产儿肺发育不成熟引起的PS缺乏可导致呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome，RDS)的发生。近年来关于PS的适应证、给药方法、治疗效果等方面的研究在不断地改进和发展，PS替代疗法已成为针对RDS早产儿PS缺乏的特异性常规治疗方案。

1　PS替代治疗

1.1　PS替代疗法

指用外源性PS补充治疗PS缺乏和(或)变性的方法，可以显著降低RDS患儿的病死率，改善肺顺应性和通换气功能，降低呼吸机参数，减少机械通气时间^[1]。

1.2　PS替代疗法的适应证

1.2.1　原发性PS缺乏

新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)，又称新生儿肺透明膜病，临床表现为出生不久即出现进行性呼吸困难、呼吸衰竭等症状，目前认为该病是由于肺发育尚未成熟、PS合成和分泌不足而引起的。既往研究表明，出生胎龄越小，出生体重越轻，发病率和病死率越高^[2]。有流行病学调查显示胎龄小于28周的早产儿发病率高达60%，胎龄28~34周发病率为30%，胎龄大于34周发病率低于5%^[3]。PS替代治疗能明显改善NRDS患儿的肺氧合，缩短机械通气时间，降低病死率，改善预后。NRDS是PS替代疗法的绝对适应证，疗效显著^[4]。

1.2.2　继发性PS缺乏

多种疾病如新生儿重症肺炎、胎粪吸入综合征和肺出血等，可引起急性肺损伤，诱发内源性PS功能障碍、缺乏或失活，造成患儿低氧性呼吸衰竭，严重者可发生急性RDS^[4,5,6,7]。

漏入肺泡腔的血清蛋白具有表面活性，可以与PS竞争在空气-水界面的吸附，削弱PS的吸附作用；胎粪可以通过胆盐促进胆固醇结合到PS中，胆汁酸溶解胆固醇分子并促进它们转移到PS膜上，抑制PS活性；此外，来自上呼吸道的吸入物质以及炎症可能会触发肺的氧化应激反应，活性氧可以损害PS的吸附和表面活性。研究表明给予外源性PS可以替代受损或缺失的内源性PS，增加肺内PS的浓度，改善肺气体交换，缓解呼吸窘迫，直至患儿自身可以产生足够的PS^[3]。

值得注意的是，肺出血也可能是PS替代疗法的并发症^[8]。有临床数据和对照试验表明，使用PS治疗的肺出血风险增加。关于其发生机制，有一部分学者认为PS会促进肺内压力快速降低，从而引起肺出血；另一部分则认为PS可能与体外细胞毒性有关，会破坏肺泡-毛细血管膜屏障^[7]。

1.2.3　遗传性肺PS缺陷症

一些患儿因SP-B或SP-C基因缺陷或突变，导致SP-B或SP-C不能表达或表达明显不够而发生RDS，PS替代疗法对这些患儿有一定疗效，但维持时间较短^[4]。

1.2.4　其他

咽鼓管表面存在PS，具有维持咽鼓管通气、清除和保护功能，该物质缺乏易引发分泌性中耳炎。已有动物实验证明应用PS或促表面活性物质的药物可成为分泌性中耳炎的治疗手段之一，但Muniz等^[9]近期进行的一项随机试验显示，对患有中耳炎的儿童鼻内给予表面活性物质并不能改善临床结果，因此这种治疗方法可能需要进一步的研究。

PS还可以作为其他药物应用的载体，研究表明当布地奈德与治疗剂量的PS联合治疗呼吸窘迫时，支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)的发生率降低了20%，且不会增加病死率或其他的不良后果^[10]。此外PS与生理盐水稀释后，对胎粪吸入综合征患儿气道、支气管和肺泡进行灌洗，可以清洗其中的胎粪，改善肺功能^[11]。

1.3　PS替代疗法的禁忌证

目前PS替代疗法尚未有明确的禁忌证，但对于继发性PS缺乏和遗传性PS缺陷的疾病，PS并非有特效，仅起到部分治疗作用；尤其是出生体重较小的早产儿，容易合并许多临床问题，因此仍要强调综合治疗^[4]。

2　PS临床应用方法

2.1　预防性PS治疗及抢救性PS治疗

2.1.1　预防性用药

预防性用药指对有RDS高发风险但尚未出现明显呼吸窘迫的早产儿预防性应用PS，一般在出生后10~30 min内进行，可预防疾病进展，减少RDS的发生率，减轻RDS的严重程度^[12]。

在分娩室未普及持续气道正压通气(CPAP)的时代，一些早期的研究表明，当产前皮质类固醇的使用率低于50%时，在新生儿出生后15 min内预防性给予PS，能使其在肺内更好地分布，且与抢救性治疗相比具有更好的预后^[3]。因此在2013年之前，预防性应用PS被认为可以减少前CPAP时代早产儿RDS的发病率及病死率^[13]。2010年欧洲呼吸窘迫综合征管理共识指南建议胎龄<26周的早产儿均应在出生15 min内预防性应用PS^[14]。但2013年的指南中只强调了早期应用，并未明确具体使用时间^[15]。

随着产前激素和分娩室CPAP在临床上的广泛应用，预防性治疗方案遭受质疑，其被认为与早期应用CPAP相比，不仅不能带来临床益处，还存在肺损伤的可能^[3]。新生儿表面活性物质替代疗法指南(2021)认为在目前常规使用CPAP的早产儿中，当产前皮质类固醇给药率(>50%)较高时，不再推荐预防性应用PS^[8]。2019年欧洲呼吸窘迫综合征管理共识指南与我国2021年新生儿肺表面活性物质临床应用专家共识均认为，早期应用CPAP联合PS抢救性治疗预后最佳^[4,13]。

2.1.2　抢救性用药

抢救性用药指治疗性用药，对出生12 h内达到RDS标准的患儿立即给予PS治疗^[12]。国内外最新指南均认为，RDS早产儿应强调早期给药，对持续接受CPAP(≥6 cmH₂O)治疗的患儿，生后2 h内FiO₂>0.30可作为预测CPAP失败的指标。所以在病程早期，建议选择FiO₂>0.30为PS给药阈值^[4,13]。早期抢救性用药定义为出生后1~2 h内，晚期为出生后2 h或以上给药^[16,17]。对照研究和系统综述显示早期治疗较晚期预后更佳，能显著减少病死率和并发症的发生^[4,18]。

2.2　有创性及微创性PS治疗

2.2.1　有创性PS治疗

传统PS给药方式通常经气管插管将PS注入正在机械通气的患儿肺内^[1]，然后通过正压通气使PS在两肺内充分均匀分布。一般临床上选择的注入方法包括：(1)用注射器连接气管插管侧孔将PS注入；(2)将软管送入气管插管底端，接无菌注射器注入PS；(3)严格消毒气管插管导管外壁，无菌注射器针头直接刺入气管插管管腔内并推注PS；(4)将细小的鼻饲胃管或吸痰管送入气管插管末端，建立两条通路，在正压给氧的同时经胃管/吸痰管向气管内注入PS。然而，将液体快速注入肺部可能会导致短暂的氧饱和度下降和心动过缓，甚至可能引发严重的并发症，如气道阻塞、肺出血、气胸或肺动脉高压，因此治疗过程必须严格操作，高度重视呼吸道管理和并发症的预防^[19]。

2.2.2　微创性PS治疗

早产儿的肺部容易受到呼吸机机械通气引起的肺损伤，造成气压创伤和呼吸机相关感染等风险^[20]，因此需要寻求非侵入性的给药方式，最大限度地减少对气管插管或机械通气持续时间的需求^[1]。对于自主呼吸的患儿，可以采用微创给药技术[微创表面活性物质注射(less invasive surfactant administration，LISA)或微创表面活性物质治疗(minimally invasive surfactant therapy，MIST)]^[21]，即经细管PS注入技术：对存在自主呼吸，不需要气管插管和机械通气的患儿，在应用CPAP的条件下，直接或通过可视喉镜使用放置在气管内的细导管给予PS^[4]。LISA技术采用Cologne法，使用Magill镊子将胃管置入声门下一定深度，通过胃管输注PS；MIST技术采用Hobart法，直接通过静脉留置套管输送PS^[22]。微创给药可以避免正压通气引起的肺损伤，减少插管创伤，保护喉和声门的生理功能，维持自主呼吸，对渐进性肺复张和通气有益^[23]。

已有研究表明，与通过气管内导管进行机械通气相比，使用经鼻持续气道正压通气(nCPAP)进行无创通气可减少肺泡损伤^[20]。LISA/MIST联合无创通气在提高RDS患儿存活率、减少机械通气需求和BPD等方面具有明显优势，并且允许在输注PS的整个过程中持续不间断地进行nCPAP支持，防止因插管过程中暂时丧失肺功能和肺不张而导致肺损伤。与气管插管-PS-拔管(intubation-surfactant-extubation，INSURE)技术的反复正压通气相比，LISA技术在很大程度上依赖患儿自主呼吸将PS分布于肺中，使PS在肺中能更完全和快速地与组织结合^[20,21]。欧洲呼吸窘迫综合征管理共识指南(2019)认为对可以在CPAP上自主呼吸的婴儿应首选LISA进行PS给药，但这种模式需要标准化程序，医护人员应经过严格培训，使操作者能够熟练掌握给药技术^[13]。需要注意的是，为了规避喉部水平渗漏引起PS回流的风险，PS的输注速率可能会非常缓慢；此外，在治疗过程中患儿咳嗽可能导致反流进入咽部，使PS不能完全在肺内沉积^[1]。

虽然LISA技术使新生儿免于插管和镇静，但它难以估计导管在气管中的引入深度，不能确保PS均匀扩散到全肺。另外，导管通过声带时迷走神经易受到刺激，可能使患儿面临喉痉挛的风险。而且一旦治疗失败，则需要紧急插管。实际上，LISA技术不能避免将异物(导管)引入气道，因此依旧存在侵入性^[24]。

2.3　INSURE技术与改良INSURE技术

2.3.1　INSURE技术

INSURE即气管插管-PS-拔管，给予CPAP。这种方法通过插管以供PS应用，然后在婴儿呼吸条件允许的情况下快速拔管至非侵入性呼吸支持，最大限度地减少了机械通气的时间，减少了操作的侵袭性^[1]。然而这种方法往往不容易评估新生儿维持自主呼吸效率的能力^[24]。部分情况下，因患儿不能拔管或需要重新插管、延长机械通气，INSURE技术也难以成功^[25]。使用nCPAP和适当水平的呼气末正压可降低呼吸暂停的风险，但不适用于已经发生呼吸暂停或婴儿无法持续张口的情况^[24]。

2.3.2　改良INSURE技术

荟萃分析显示，INSURE与CPAP相比，BPD的结果无显著差异。目前正在研究一种新的改良技术，即在使用PS之前进行肺泡复张^[26]。改良INSURE技术在治疗过程中持续不间断nCPAP，应用微创技术(LISA/MIST)注入PS，在药物滴注完毕后拔出微创气管内导管^[25]。导致INSURE方法失败的原因之一可能是早产儿肺不能达到并维持最佳的功能残气量，需要随后重新插管和机械通气，而在给药前行nCPAP能使肺泡扩张，注入肺内的PS分布更加均匀。Vento等^[25]在一项随机非盲对照试验中发现，行肺复张术前，PS优先分布在充气不足和充气的肺泡区域，很少到达塌陷的肺泡区域，而肺容量复张可以促进PS均匀分布，改善气体交换和肺功能，减少了极早产儿在出生后72 h内机械通气的概率。

2.4　PS雾化治疗

无创呼吸支持已成为RDS早期治疗的重点，PS雾化治疗提供了一种完全非侵入性治疗方法。雾化PS给药的典型方案包括使用气溶胶发生器，通过nCPAP系统、紧密面罩系统或鼻咽管给药雾化PS。气溶胶发生器包括喷射喷雾器、超声波喷雾器和振动膜喷雾器^[27]。

一些动物实验表明，雾化吸入PS与滴注PS相比，前者减少了不良血流动力学的影响，改善了PS分布的均匀性、肺顺应性、换气效率指数和氧合，但与气管插管相比，通过面罩或鼻腔雾化吸入PS的量较少^[28]。雾化PS的效果取决于许多重要因素，一是需要能够将PS雾化成足够小分子(0.5~2.0 μm)的装置，使分子能够到达肺泡而不沉积在主气道上；二是在雾化过程中PS会降解成缺乏治疗活性的衍生分子，其稳定性及有效剂量难以评估^[8,24]。既往研究显示雾化吸入给药的效果不甚理想^[27]，然而随着振动膜雾化器的发展，雾化治疗将成为可能^[13,28]。

虽然无创性呼吸支持避免了插管和机械通气引起的肺损伤等负面影响，但这种支持模式的PS利用率低，易导致治疗失败。为了改善此弊端，研究者们提出了一个较新的方法——使用喉罩导气管(laryngeal mask airway，LMA)给药^[29]。LMA是一种声门上装置。通气罩符合下咽部的轮廓，在喉部形成通气道，近端与通气导管相连，通过导管向内注气即可使之膨胀，从而对患儿呼吸道管理或提供正压通气，还可以通过导管注入口给药^[30,31,32]。尽管通过LMA给药是可行且有效的，但也有一些临床研究发现喉罩的尺寸在实际应用时有诸多限制，且会引起软组织损伤、呕吐、反流、喘鸣等并发症^[32]。喉罩与喉口的不完全黏附也会增加药物输送到下呼吸道的不确定性。此外，药物流经声带使患儿面临喉痉挛的风险，这种并发症一方面阻止了PS进入气管，另一方面使患儿面临缺氧的风险，因此通过喉罩给予PS的替代方案尚未得到广泛证实^[24]。

3　不同PS临床应用方法的疗效与安全性

多中心随机对照试验表明，与预防性治疗相比，在早期应用CPAP后选择性给予PS可降低BPD病死率。因此在患儿出生后立即应用CPAP并随后选择性给药，可被视为早产儿常规插管预防性治疗的优化方案^[33]。

经气管插管从气管内注入PS是传统方法，给药迅速，起效快。但机械通气可能会造成新生儿肺损伤，增加BPD的发生率，影响预后，因此目前认为对病情较轻的RDS患儿应尽可能选择侵入性较小的给药方法。多项研究显示，微创给药对减少早期机械通气需求、颅内出血和病死率等方面有较大益处^[19,20]。2019年欧洲呼吸窘迫综合征管理共识指南提出，对于CPAP下有自主呼吸且病情稳定的患儿，应首选LISA作为PS给药方法。但这种微创性给药方法对医护人员的技术要求较高，且患儿可能存在喉痉挛等并发症风险^[13,24]。

INSURE技术因能降低机械通气率，在临床上得以广泛应用，但这种方法需要气管插管，仍存在机械性损伤。操作过程中断无创呼吸机可能无法持续维持呼气终末正压，致使肺泡塌陷，出现通换气功能障碍，且治疗失败后的二次插管也增加了感染风险。

雾化治疗是真正的非侵入性给药方法。目前雾化给药实际应用效果不理想，因为PS会经口鼻流失，但2019年欧洲呼吸窘迫综合征管理共识指南指出，随着新型雾化吸入装置的发展，雾化给药将成为可能^[13]。

参考文献（略）