支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）和早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）均是与吸氧及异常血管发育相关的早产儿后遗症。随着国内早产儿救治技术的进步，极早产儿存活率不断提高，BPD及ROP发生率也随之增加。BPD是各种因素引起的肺泡及肺血管发育障碍，是极早产儿最常见的慢性肺部疾病之一。ROP是早产儿眼部并发症之一，与视网膜新生血管形成相关，可引起牵引性视网膜脱离及失明，是婴幼儿致盲及致低视力眼病中最为多见的疾病。据估计，60%～71%的BPD早产儿合并ROP，表明这2种疾病之间存在潜在的关联^［1］。ROP的发病与BPD的许多治疗措施，如吸氧、机械通气等有关^［2］。高氧会激活促炎细胞因子，导致血管生长受阻，从而导致视网膜缺氧，触发异常血管生成，是视网膜炎症的重要驱动因素^［3］。目前有关BPD与ROP相关性的临床研究甚少，故本研究旨在探讨BPD与ROP的危险因素及相关性，为BPD及ROP的预防及精细化治疗提供参考。

本研究为回顾性病例对照研究。

1.纳入标准：（1）2017年6月至2022年7月于青岛大学附属妇女儿童医院新生儿重症监护病房住院；（2）出生胎龄

2.排除标准：（1）放弃治疗或病历资料不完整；（2）合并严重先天畸形、复杂性先天性心脏病、遗传代谢性疾病等；（3）住院期间有严重合并症，如严重窒息、败血症并多脏器衰竭、严重脑积水或脑室周围白质软化等，或因新生儿坏死性小肠结肠炎、颅内出血等行外科手术治疗者。

研究期间符合纳入标准者293例，排除放弃治疗17例，资料不完整23例，严重先天畸形、复杂性先天性心脏病、遗传代谢性疾病、严重合并症、因其他疾病行外科手术治疗等80例，最终173例纳入分析。本研究经青岛大学附属妇女儿童医院医学伦理委员会批准（QFELL-YJ-2022-58）。

1.资料收集：通过病历信息系统收集患儿临床资料。（1）一般资料：胎龄、出生体重、性别、娩出方式、是否为多胎等。（2）母亲资料：妊娠期是否有胎膜早破、胎盘早剥及产前是否促胎肺成熟等。（3）并发症及治疗情况：是否合并动脉导管未闭、≥Ⅱ期新生儿坏死性小肠结肠炎等并发症；住院期间总用氧时间、不同通气方式用氧时间、是否应用肺表面活性物质、是否应用激素治疗BPD、生后第1天液体入量（液体摄入总量）、生后第1次动脉血气［pH值、动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO₂）、动脉血二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide，PaCO₂）］及凝血常规等指标。

2.相关诊断标准：（1）BPD：根据2001年美国国立儿童健康与人类发育研究所提出的BPD诊断标准^［4］，即任何氧依赖［吸入氧浓度（fraction of inspired oxygen，FiO₂）>21%］超过28 d的新生儿。胎龄<32周者，根据校正胎龄36周或出院时是否需要氧气，将BPD分为轻度（未使用氧气）、中度（FiO₂<30%）和重度（FiO₂≥30%或需要正压通气或经鼻持续气道正压通气以及机械通气）。（2）ROP：根据“中国早产儿视网膜病变分类和治疗专家共识（2023年）”^［5］进行复核诊断。（3）高氧血症：PaO₂>100 mmHg（1 mmHg= 0.133 kPa）^［6］。

3.分组及分析：根据患儿是否发生ROP分为ROP组（n=64）和非ROP组（n=109）。比较组间临床情况的差异，分析BPD早产儿发生ROP的危险因素及BPD与ROP的相关性。

应用SPSS 26.0统计软件进行数据分析。计数资料采用频数及率表示，组间比较采用χ²检验；符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料用M（P₂₅～P₇₅）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。采用χ²检验分析BPD严重程度与ROP发病的相关性。BPD患儿发生ROP的危险因素分析采用多因素logistic逐步回归分析。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic， ROC）曲线分析危险因素预测ROP的价值。P<0.05为差异有统计学意义。

173例BPD患儿中男95例，女78例；胎龄为（28.5±1.3）周（25.6～31.6周），出生体重为（1 118.3± 162.0） g（700～1 600 g），其中胎龄≤27^&#x2B;6、28^&#x2B;0～29^&#x2B;6、30^&#x2B;0～31周^&#x2B;6分别为67、89和17例；BPD轻、中、重度分别为113、51和9例。

1. 2组一般资料及孕母情况比较：与非ROP组相比，ROP组早产儿出生胎龄和出生体重更低、多胎比例更高（P值均<0.05）。2组患儿的娩出方式、性别构成以及母亲妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、胎膜早破、胎盘早剥及产前糖皮质激素促胎肺成熟的比例差异均无统计学意义（P值均>0.05）。见表1。

2. 2组患儿生后检验指标、治疗及并发症情况比较：与非ROP组相比，ROP组患儿PaCO₂更低，第1天液体入量更少，凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、使用肺表面活性物质比例、总用氧时间、有创通气时间、无创通气或高流量氧疗时间以及新生儿呼吸窘迫综合征发生率增加（P值均<0.05）。见表1。

将应用激素治疗BPD及表1中差异有统计学意义的因素纳入多因素logistic逐步回归分析，结果表明胎龄小（OR=1.599，95%CI：1.126～2.272，P=0.009）、第1天液体入量少（OR=1.033，95%CI：1.004～1.062，P=0.024）、有创通气时间长（OR=1.076，95%CI：1.017～1.138，P=0.011）是BPD患儿发生ROP的独立危险因素，应用激素治疗BPD是BPD早产儿发生ROP的独立保护因素（OR=0.378，95%CI：0.173～0.827，P=0.015）。

轻、中度BPD患儿中，非ROP比例较大，而重度BPD患儿中合并ROP的比例较大（P=0.033）。见表2。

绘制胎龄、第1天液体入量、有创通气时间及三者联合预测BPD患儿发生ROP风险的ROC曲线，结果显示三者联合预测BPD患儿发生ROP的特异度最高，但灵敏度只有51.6%。见图1和表3。

BPD和ROP均是多种因素共同作用的疾病，预防和临床管理需考虑各种因素。研究表明，胎龄越小、出生体重越低的早产儿，BPD和ROP的发生率越高^［2］。本研究ROP组患儿胎龄、出生体重较小，且胎龄小为ROP的独立危险因素，ROC曲线分析提示胎龄界值为28.0周时预测ROP的特异度较高（78.9%）。视网膜的血管发育始于视神经乳头，在血管内皮生长因子的影响下，从中心到周围形成新的血管。视网膜血管发育成熟发生在校正胎龄40～44周，早产可导致视网膜血管发育过程中断^［7］。早产儿各器官系统发育不完善，胎龄越小，呼吸中枢和肺部的发育程度也越低，导致BPD的发生风险增加，严重程度加剧。因此，强化围产期的保健措施，降低早产率，是预防BPD和ROP的重要举措。

早产儿对氧气极为敏感，容易发生氧损伤。吸入高浓度氧气会直接伤害肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞，导致肺泡毛细血管通透性增加，从而加重肺泡渗出。长时间通气可能引发一系列炎症反应，并产生炎症介质，最终导致肺部受损。高浓度氧气可以导致视网膜血管收缩，引发视网膜缺氧，并刺激血管生成因子的产生，从而促进新生血管的形成，增加了发生ROP的风险。长时间高浓度吸氧是BPD和ROP的重要诱因，但关于吸氧浓度及持续时间的影响研究结果并不一致。Sharma等^［8］的研究结果表明早产儿生后第1天最大FiO₂>40%可预测中/重度BPD的发生，而动物实验证明，FiO₂>85%并持续10～14 d可导致小鼠发生BPD^［9-10］，暴露于75%的氧气中5 d不但导致小鼠ROP，同时也会产生与BPD类似的肺部损伤^［11］。本研究结果显示，ROP组有创通气、无创通气或高流量氧疗时间较长，有创通气时间长为<32周BPD早产儿发生ROP的独立危险因素，与Podraza等^［12］的研究结果相似。避免机械通气时间>14 d可能会将早产儿BPD的发生风险降低18%，严重ROP的风险降低14%^［13］。

早产儿抗氧化能力差，易出现高氧损伤，根据“早产儿治疗用氧和视网膜病变防治指南（修订版）”^［14］，早产儿治疗用氧的理想目标是维持PaO₂在50～80 mmHg。本研究中，ROP组高氧血症患儿的比例为39.1%（25/64），并不高于非ROP组［31.2%（34/109）］（χ²=1.11，P=0.292），考虑原因是本研究统计的是生后第1次的血气分析结果，且没有分析高氧血症的持续时间，样本量也有限。

维持适当的血氧饱和度一直是预防BPD和ROP的主要手段之一。Meta分析显示，低血氧饱和度组（85%～89%）患儿的病死率增加，而高血氧饱和度组（91%～95%）患儿ROP发生率增加^［15］。ROP的发展可以分为2个阶段：第一阶段是视网膜血管的阻塞或发育受阻；第二阶段是视网膜缺氧引起的病理性血管生长和新生血管形成。研究表明，在复苏期间和校正胎龄30～32周，高氧可以增加ROP的患病风险；而校正胎龄>32周时，缺氧可增加ROP的患病风险。回顾性队列研究认为，根据不同阶段调整目标血氧饱和度可以减少ROP的发生^［16］。

本研究统计了早产儿生后第1天的液体入量，单因素及多因素分析结果均显示第1天液体入量少是BPD早产儿发生ROP的危险因素。在极低出生体重儿的临床管理中，液体平衡与BPD的相关性一直存在争议。有研究表明极低出生体重儿早期液体超负荷与较高的病死率、较高的平均气道压以及生后最初7 d较长的机械通气持续时间有关^［17］。一项单中心回顾性研究认为中重度BPD患儿的平均液体摄入量更高^［18］。临床上多通过限制BPD高危儿液体入量，以预防肺水肿及有血流动力学影响的动脉导管未闭的发生，理想情况下，BPD早产儿应接受不超过135～150 ml/（kg·d）的液体摄入^［19］。然而过度限制液体入量会导致热量供给不足和营养素摄入不足，对肺部的生长和修复过程不利，促进BPD的发展^［20-21］，能量及营养素摄入不足也会影响ROP的进展^［22］。有研究建议极低出生体重儿生后第1天液体入量为70~80 ml/kg，逐步从肠外营养过渡到肠内喂养^［23］。对极低出生体重儿的液体平衡的管理仍有待进一步研究。

感染/炎症反应在BPD和ROP的发病过程中扮演着重要角色。高氧是视网膜炎症的重要驱动因素，可激活小胶质细胞产生白细胞介素-1β等促炎细胞因子分泌，导致血管生长受阻，远端视网膜缺氧，从而引发异常的血管生成^［24］。本研究中，ROP组败血症患儿为11例（17.2%），非ROP组为21例（19.3%），2组间差异无统计学意义（χ²=0.12，P=0.734），与目前研究得出的早产儿败血症是BPD和ROP的重要危险因素^［25-26］的结果不一致，考虑原因可能是干扰因素较多影响单因素分析的结果，需进一步扩大样本量的深入研究。

糖皮质激素具有抗炎和降低毛细血管通透性的作用，生后应用已被证明可以降低BPD的发生率，但因其神经系统副作用，在BPD的预防应用中受到限制^［27］。研究表明，糖皮质激素治疗BPD和严重ROP之间存在相关性，特别是在胎龄24～26周的早产儿中，糖皮质激素治疗BPD增加了患严重ROP的风险^［28］。但糖皮质激素的使用时间、种类及给药途径在BPD患儿中的应用尚存在争议，用药的疗效及远期预后也需进一步证明^［29］。本研究结果显示应用激素治疗BPD是ROP发生的独立保护因素（OR=0.378，P=0.015），与上述研究结果不同，其原因可能与研究群体的选择不同有关。研究发现血液黏稠、PaCO₂过低、酸中毒等可能与ROP的发生有一定关系^［30］，本研究单因素分析显示ROP组早产儿生后第1次PaCO₂低，活化部分凝血活酶时间及凝血酶原时间长，但多因素分析并未发现这些因素是ROP的危险因素，可能原因是本研究只统计生后第1次检查的指标，未进行动态观察，未来可以加大样本量并观察患儿相关化验指标的变化趋势，以更全面地了解其与ROP的关系。

本研究分析了BPD的严重程度对于ROP发生情况的影响，结果显示轻、中度BPD早产儿ROP的发生率小于重度BPD早产儿，在一定程度上表明重度BPD早产儿发生ROP的风险可能增加。

综上所述，本研究发现胎龄、有创通气时间、第1天液体入量及生后激素治疗情况可影响BPD患儿ROP的发生，重度BPD可能增加ROP的发生风险。然而，本研究是单中心研究，结果难免存在偏倚，未来需要进一步扩大样本量、进行多中心研究深入探讨BPD与ROP的关系。

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