补充外源性肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）是新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）重要的治疗方案 ^［ 1 ］ 。气管插管-肺表面活性物质-拔管（intubation-surfactant-extubation，INSURE）技术是目前应用比较广泛且成熟的PS替代治疗途径。但传统的INSURE操作除可能对早产儿的呼吸道造成一定损伤外，还可能导致患儿心率和血氧饱和度下降、PS反流等不良事件 ^［ 2 ］ 。因此，临床医生一直在探索更安全有效的给药方法。

目前，经细管气管内注入PS的微创技术（less invasive surfactant administration，LISA）相对于INSURE技术具有更好的肺部保护、降低早产儿并发症等优势 ^［ 3 ］ ，成为新生儿学者推崇的PS给药方案 ^［ 4 ］ 。但LISA受到患儿胎龄和对操作者技术要求较高等因素的严格限制，部分患儿仍需要采用INSURE技术。本研究对气管导管重新设计，将PS注射管与气管导管一体化，观察这种改良INSURE技术在治疗NRDS中的价值和安全性。

选取2020年1月至2021年12月华中科技大学同济医学院附属协和医院新生儿重症监护室收治的NRDS患儿进行前瞻性研究。纳入标准：（1）胎龄28～37周早产儿；（2）生后有自主呼吸，不需气管插管；（3）符合NRDS诊断标准 ^［ 5 ］ 和PS推荐使用范围 ^［ 6 ］ ；（4）本院产科出生后即转入新生儿重症监护室的患儿。排除标准：（1）生后需要气管插管及有创呼吸支持治疗；（2）有严重先天畸形（包括呼吸道畸形、膈疝、先天性心脏病及消化道畸形等）、遗传代谢性疾病、宫内感染性肺炎、早发败血症、气胸、消化道出血等；（3）外院转入患儿；（4）采用微创给药患儿；（5）治疗过程中自动出院。本研究经我院医学伦理委员会批准（伦理号2016-S251），且均经过患儿家属知情同意。

1.2.1 分组及治疗

采用随机数字表法将纳入患儿分为研究组和对照组。患儿入院后常规给予持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）治疗，诊断NRDS后给予补充PS（猪肺磷脂注射液，意大利凯西制药公司，剂量为200 mg/kg）。对照组患儿采用传统INSURE技术给药，即PS分次注入过程中需断开气管插管及加压给氧；研究组使用本单位专利带微侧管气管插管（ 图1 ）（专利号ZL201821007136.5），插管后T-组合复苏器持续正压通气下由微侧管缓慢注入PS。所有患儿均给予温箱保暖、心率及血氧饱和度监测、静脉营养、预防感染等一般治疗；根据病情进展需要更换有创机械通气的患儿进行有创呼吸支持。

A：X射线识别标志；B：防倒流装置；C：注射腔；D：注射连接管；E：盖帽；F：气腔连接端；G：刚性导丝；H：气腔

图1 专用注射管示意图

1.2.2 有创机械通气的指征

有创机械通气的指征包括频繁的呼吸暂停，经药物或CPAP干预无效；吸入氧浓度（fraction of inspired oxygen，FiO ₂）>0.6，动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO ₂）<50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或经皮血氧饱和度<85%；动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO ₂）>60～65 mmHg，伴有持续性酸中毒（pH值<7.20）。

1.2.3 资料采集

记录患儿围生期资料如性别、胎龄、出生体重、产前使用糖皮质激素、分娩方式、小于胎龄儿、1 min及5 min Apgar评分、胎膜早破>18 h、孕母妊娠期糖尿病及高血压、试管婴儿等情况。患儿均进行血气分析（PS使用前和使用后1h进行动脉血气分析、PS使用后6 h采用无创经皮二氧化碳及氧分压测定）、肺部X线片、心脏超声等。

1.2.4 观察指标

观察指标包括：PS使用前后血气分析（包括pH值、PaO ₂、PaCO ₂）和氧合指数（oxygen index，OI）；PS使用中不良事件；72 h内无创通气失败率；PS二次用药率；无创通气支持时间；主要并发症情况，如支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）、新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、Ⅲ-Ⅳ级脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、气漏综合征、肺出血等；住院时间；病死率。

采用SPSS 25.0软件对数据进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（ x¯x¯ ±s）表示，组间比较采用独立样本 t检验；不符合正态分布的计量资料使用中位数（四分位数间距）［ M（ Q ₁，Q ₃ ）］表示，组间比较采用秩和检验；计数资料采用例（%）表示，组间比较采用 χ ² 检验或Fisher确切概率法检验。 P<0.05为差异有统计学意义。

研究期间共收治胎龄 28～37 周的NRDS早产儿620例，符合纳入标准531例；排除早发败血症、宫内感染性肺炎、复杂性先天性心脏病等先天异常、采用微创方式给药、治疗过程中要求出院等患儿，最终纳入110例，其中研究组（改良INSURE技术）53例、对照组（传统INSURE技术）57例。对两组患儿性别、胎龄、出生体重、产前使用糖皮质激素、剖宫产、小于胎龄儿、1 min及5min Apgar评分、胎膜早破>18 h、孕母妊娠期糖尿病及高血压、试管婴儿等进行比较，差异均无统计学意义（均 P>0.05）。见 表1 。

为比较本研究中改良INSURE技术和传统INSURE技术对患儿使用PS疗效有无差异，对两组患儿PS使用前、使用后1 h、6 h的血气分析和OI分别进行统计学分析，两组之间各项参数比较差异均无统计学意义（均 P>0.05）。见 表2 。

表2两组患儿PS治疗前后血气分析和OI的比较

注：OI为氧和指数；PS为肺表面活性物质；*为无创经皮测定

对PS使用过程中常见的不良事件进行比较，研究组较对照组PS反流率和经皮血氧饱和度下降率显著下降（均 P<0.05）；两组患儿心动过缓和呼吸暂停的发生率比较差异均无统计学意义（均 P>0.05）；另外，两组患儿72 h无创通气失败率、二次PS用药率和总的无创通气支持时间比较，差异均无统计学意义（均 P>0.05）。见 表3 。

对两组早产儿主要并发症进行比较，两组BPD、ROP、NEC、Ⅲ-Ⅳ级IVH、气漏综合征以及肺出血的差异均无统计学意义（均 P>0.05）；两组均无死亡病例；研究组有9例出现并发症（部分患者发生多个并发症），并发症发生率为17.0%（9/53），对照组有21例发生并发症，并发症发生率为36.8%（21/57），两组比较差异有统计学意义（ χ ² =5.462， P=0.019）；研究组较对照组住院时间缩短（ P<0.05）。见 表4 。

INSURE技术是目前国内外NRDS治疗的经典方案 ^［ 7 ］ 。传统INSURE技术是分离气管导管与复苏囊接头，使用注射器将PS分次注入到气管导管内，再使用复苏囊加压给氧使PS弥散到肺部。研究表明，PS补充的方法会影响PS在肺内的分布，最好的方法是PS在灌注开始时在气管内形成液体塞，然后通过正压通气快速弥散到肺内 ^［ 8 ］ 。传统INSURE技术操作中快速注入PS和正压通气的中断会引起患儿的氧饱和度下降和心动过缓；同时在PS给药过程中由于不能维持呼吸末正压稳定，从而导致部分肺泡萎陷，上述不足增加了早产儿发生气漏、BPD、ROP、IVH等并发症的风险 ^［ 9 ］ 。为了改善传统INSURE的不足，近年来LISA逐渐开展，对出生胎龄29～32周的新生儿可提高CPAP治疗的成功率、降低气胸的风险，但对于出生胎龄32周以上的新生儿，LISA使用益处不明显 ^［ 10 ］ ，同时LISA对操作者技术要求较高，使临床上部分NRDS患儿仍需要采用INSURE方案治疗。本研究将PS注射微侧管与气管导管一体化，与传统INSURE技术给药相比，在缓慢持续给药的同时，避免了给氧的中断、保持了稳定的呼吸末正压。

《2019欧洲呼吸窘迫综合征管理指南》指出，早期CPAP联合PS是有自主呼吸早产儿NRDS的最佳治疗方案 ^［ 6 ］ 。为了确定改良INSURE技术在NRDS治疗中的临床效果，本研究观察了两组患儿PS治疗前后血气和OI的变化，结果显示改良INSURE技术与传统INSURE技术的PS治疗效果相当，提示其临床效果明确。

虽然传统PS给药过程需要的时间较短，但是患儿仍然会面临短暂氧饱和度下降、心率波动等不良事件的风险，增加了对机械通气的需求 ^［ 11 ］ 。本研究对比两组患儿PS给药过程中不良事件的发生率，研究组PS反流率和氧饱和度下降率显著下降，证实改良INSURE技术能部分改善传统INSURE技术的弊端。与近期的研究结论相似，研究组较对照组无创通气总时间虽然有缩短，但是统计学比较未达到显著差异 ^［ 12 ］ 。因此改良气管导管是否能缩短患儿对不同级别呼吸支持的需求，仍需要大样本的临床研究进一步明确。

对比两组患儿并发症发生率，尽管结果未提示两组有统计学差异，但改良INSURE技术组患儿ROP、NEC、IVH、气漏综合征、肺出血风险较对照组均有所下降，尤其BPD和气漏的发生率。BPD是小早产儿常见的并发症，也是新生儿学者一直研究的焦点，目前报道国内早产儿BPD发生率为1.26%。BPD的发生除与胎龄息息相关外，NRDS、临床败血症、呼吸机相关性肺炎、常频机械通气、红细胞悬液输注量是BPD发生的高危因素 ^［ 13 ］ 。感染和炎症反应是BPD发生发展过程中重要的驱动因素 ^［ 14 ］ 。在接受机械通气及氧疗的早产儿体内可检测出促炎细胞因子的升高和抗炎细胞因子的下降，即促炎与抗炎机制的失衡 ^［ 15 ］ 。改良方案可以直接将PS注入到气管导管末端，相对于传统INSURE技术在较稳定的正压通气压力下使PS均匀弥散，从而减少肺损伤、降低气漏综合征的发生率；同时在整个给药过程中，无需断开气管导管与复苏囊的连接，一方面能保证稳定的呼吸末正压，避免肺泡萎陷，另一方面减少了污染导致感染发生的机会。改良INSURE组住院时间小于对照组住院时间，这可能是因为改良INSURE组并发症发生率小于对照组。

综上所述，改良的INSURE技术治疗早产儿NRDS，能有效改善氧合，减少PS反流和氧饱和度下降，缩短住院时间，是安全可行的。但本研究在单中心开展，样本量小，今后还需对改良的INSURE技术与LISA治疗不同胎龄及不同出生体重早产儿NRDS的疗效、远期指标及随访情况等进行多中心、大样本的研究，进一步为NRDS的治疗策略提供临床依据。

参考文献（略）