子痫前期（preeclampsia， PE）是产科常见的妊娠期高血压疾病之一，在孕20周后出现，以高血压和蛋白尿为主要临床表现，可累及全身多个系统^［1］，还可对子代产生远期影响^［2］。PE是全球范围内孕产妇和围产儿发病和死亡的主要原因之一^［3］，但PE的病因尚不明确。有研究强调了表观遗传效应在胎盘基因表达调控中的潜在重要性，特别是在胎儿-胎盘发育、滋养层分化、胎儿编程和胎盘病理生理中发挥了重要作用^［4］。环境因素可引起表观遗传学改变，包括DNA甲基化、微小RNA（microRNA， miRNA）和组蛋白修饰等，这些表观遗传学改变可能与PE有关^［5］。

在表观遗传修饰中，组蛋白翻译后修饰因其在染色质重塑、基因表达调控及其在癌症发展中的关键作用而受到广泛关注。组蛋白的乙酰化修饰行为指由组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferase， HAT）催化的将乙酰化基团添加到赖氨酸残基上的乙酰化，以及组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase， HDAC）介导的去除赖氨酸残基上乙酰基团的去乙酰化。通过对组蛋白尾部进行翻译后修饰，可导致染色质松弛或收紧，在真核细胞中存在“转录开放”和“转录关闭”2种形式的染色质状态^［6］。表观遗传学改变是可逆的，可以通过调节表观遗传标记恢复正常的基因表达模式^［7］。本文综述组蛋白3在PE中的变化，以及HDAC和HAT及其上游或下游靶基因在PE发病机制中的研究进展，探讨组蛋白乙酰化修饰在PE发生和发展中的作用。

组蛋白乙酰化修饰，特别是组蛋白3的乙酰化，与相关基因的转录激活增加有关^［8］。组蛋白修饰是调节滋养细胞侵袭和迁移的重要因素，而在PE中，各种乙酰化组蛋白（如H3K9、H3K14和H3K27）参与胎盘缺血或缺氧时血管生成和合体化受损的过程^［5］。有研究检测了体内慢性胎盘缺血和体外胎盘来源的滋养层细胞急性缺氧2种模型对组蛋白3 乙酰化的影响，结果发现，在对慢性胎盘缺血反应中，组蛋白3总体乙酰化水平降低，表现为K9、K14、K18、K27和K56位点乙酰化水平降低^［9］。然而，胎盘来源的滋养层细胞急性缺氧时，组蛋白3的K9、K18、K27和K56位点乙酰化水平升高^［9］。因此，急性缺氧和慢性缺血可诱导胎盘中组蛋白乙酰化的整体变化，由此推测在PE中胎盘慢性缺氧改变的代谢谱可能影响其组蛋白乙酰化，从而调节PE期间胎盘中的致病因子^［9］。缺氧引起的启动子区域组蛋白3和组蛋白4乙酰化可影响胎盘生长因子^［10］。

PE时半乳糖凝集素-2（galectin-2）、组蛋白3赖氨酸4 三甲基化（histone H3 lysine 4 trimethylation， H3K4me3）和组蛋白H3赖氨酸9乙酰化（histone H3 lysine residue 9 acetylation， H3K9ac）表达降低，提示组蛋白修饰H3K4me3和H3K9ac通过促进转录，与细胞融合增多有关，并且推测galectin-2刺激合胞体化可能是通过H3K4me3和H3K9ac介导的^［11］。H3K9ac可促进激活自然杀伤细胞激活受体的转录，其在自然杀伤细胞中表达，而自然杀伤细胞在螺旋动脉的血管重塑过程中起关键作用^［12］。H3K9ac降低可能导致自然流产和复发性流产胎盘中自然杀伤细胞的激活缺失，这提示在胎盘植入过程中可能发生了血管重塑受损^［13］。但H3K9ac是否在PE过程中影响螺旋动脉重塑，目前并不明确。另外，PE中过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ， PPAR-γ）的表达降低且活性增加，导致PE过程中H3K4me3和H3K9ac表达降低^［14］。PPAR-γ刺激滋养层细胞增殖，并在滋养层细胞侵袭中发挥重要作用。PPAR-γ缺乏可导致胎盘缺陷，并与促炎细胞因子增多和高血压有关^［15］。因此，作为PE病理生理机制的重要组成部分，免疫反应失调可能与组蛋白修饰有关。

根据系统发育分析和序列同源性，将18个人类HDAC分为4大类。Ⅰ类HDAC（HDAC1、2、3、8）定位于细胞核，通过去乙酰化组蛋白参与调控基因表达；Ⅱ类HDAC包括Ⅱa类（HDAC4、5、7、9）和Ⅱb类（HDAC6和HDAC10），是细胞周期调控、分化和应激反应必需的；Ⅲ类HDAC［沉默信息调节蛋白（sirtuin，SIRT）1～7］，由7个抗衰老酶组成，包括去乙酰化组蛋白和非组蛋白；Ⅳ类HDAC（HDAC11）与Ⅰ和Ⅱ类HDAC具有相似的结构。HDAC通过细胞凋亡和细胞周期停滞、分化、DNA损伤、转移、血管生成和自噬等过程参与癌症的发生^［16］，而滋养层细胞与肿瘤细胞在一定程度上具有相同的组织学和行为学特征，能为PE滋养层细胞的研究提供参考。

Ⅰ类HDAC由1个完全保守的去乙酰化酶结构域组成，广泛表达并主要位于细胞核，对组蛋白表现出强烈的去乙酰化酶活性。

据报道，HDAC1、2和3作为Ⅰ类HDAC的核心成员，在胚胎和滋养层细胞中极其丰富，能通过调节滋养层融合和胚胎发生参与胎盘发育，且HDAC2在胚胎发育和与免疫反应相关的细胞因子信号传导中发挥重要作用^［17］。PE患者胎盘组织中的miR-23a表达上调，而HDAC2的mRNA表达降低。并且miR-23a抑制HDAC2的表达后，作为炎症反应转录因子的核因子-κB p65的磷酸化程度显著升高^［18］。以上研究表明，miR-23a通过抑制HDAC2的表达而激活核因子-κB通路，抑制滋养层细胞的侵袭和迁移，并且进一步增强炎症反应，从而促进PE进展。另外，HDAC2降低可以增强H3K27ac激活叉头盒O3和蛋白激酶R样内质网激酶，从而导致滋养层细胞发生焦亡^［19］。研究发现，PE患者胎盘组织中miR-495和p53上调的细胞凋亡调节剂（p53-upregulated modulator of apoptosis， PUMA）的表达升高，但HDAC2表达降低。敲降miR-495可以通过靶向HDAC2抑制p53/PUMA轴，增强滋养层细胞的生物学行为，从而阻止PE发生^［20］。PE患者泛素特异性蛋白酶17 （ubiquitin specific protease 17， USP17）显著降低，而USP17通过去泛素化HDAC2增强滋养层的增殖和侵袭，这将有助于寻找诊断和治疗PE的新的潜在靶点^［21］。

Ⅱ类HDAC可根据其结构域组成分为Ⅱa和Ⅱb类。Ⅱ类HDAC在其C端具有保守的去乙酰化酶结构域。Ⅱa类HDAC（HDAC4、5、7、9）在N端具有独特的接头结构域，形成DNA结合转录因子MEF2的结合位点，其后的3～4个磷酸化位点作为调节信号与真核生物中广泛表达的酸性可溶性蛋白质结合，可在细胞质和细胞核之间穿梭，响应各种调节信号^［22］；Ⅱb类HDAC（HDAC6和10）在C端有一个特征性的长额外延伸，称为尾部结构域。Ⅱb类HDAC通常存在于细胞质中。Ⅱa类HDAC以组织特异性的方式表达，并在心脏和血管肥大、成肌细胞分化、神经元细胞存活和神经退行性疾病中发挥转录抑制功能^［23］。

1.HDAC4：HDAC4在PE患者胎盘中低表达，并且HDAC4的沉默可以通过滋养层细胞中的miR-29b直接触发细胞自噬和凋亡^［24］。在重度PE患者中，过表达的miR-29b抑制蜕膜间充质干细胞（decidual mesenchymal stem/stromal cells， dMSC）的增殖能力，miR-29b可降低HDAC4在dMSC中的表达^［25］。另外，HDAC4低表达可以降低微小RNA-134-5P/叉头蛋白M1轴的去乙酰化作用，从而减弱PE滋养层细胞的增殖、迁移和侵袭^［26］。

2.HDAC5：HDAC5是人滋养细胞系BeWo细胞合胞体发育过程中的1个差异基因^［27］。与正常孕妇相比，HDAC5在PE胎盘组织中的表达降低。且HDAC5可通过组蛋白去乙酰化作用下调血清富含半胱氨酸蛋白61，使CD31/雷帕霉素靶蛋白轴失活，从而阻止PE的发生和发展^［28］。HDAC5的激活可以减轻内皮细胞中与心血管疾病相关的线粒体氧化应激^［29］。

3.HDAC6：HDAC6是1种结构和功能独特的细胞质组蛋白去乙酰化酶，可在多个层面参与自噬的调控，包括参与自噬相关转录因子的翻译后修饰、通过自噬途径常规清除聚集小体的形成，以及自噬体的运输和降解^［30］。与正常孕妇相比，PE患者胎盘中miR-222-3p的表达升高，HDAC6 mRNA的表达降低。miR-222-3p通过抑制HDAC6表达并阻断Notch1信号传导，从而抑制滋养层细胞增殖和迁移^［31］。另外，由HDAC6负调控的miR-199a-5p可通过靶向血管内皮生长因子A诱导PE^［32］。与正常妊娠相比，PE孕妇血管中HDAC1、HDAC3和HDAC6的表达水平均降低。PE患者血管平滑肌细胞中的糜蛋白酶和血管紧张素Ⅱ受体的表达升高，而血管紧张素转换酶表达降低，同时母体血管中HDAC表达降低，这表明糜蛋白酶表达上调与PE的血管阻力增加有关。抑制HDAC可触发糜蛋白酶激活，抑制血管紧张素转换酶表达，从而干扰糜蛋白酶激活时内皮细胞内血管紧张素转换酶与糜蛋白酶的平衡^［33］。

4.HDAC9：HDAC9主要定位于合体滋养细胞的细胞核。与正常妊娠相比，HDAC9在PE患者的胎盘组织中的表达降低，并且可通过增加启动子组蛋白乙酰化的方式提高金属蛋白酶组织抑制剂3（tissue inhibitor of metalloproteinases 3， TIMP3）的表达，从而抑制滋养细胞的迁移和侵袭^［34］。另外，TIMP3在PE胎盘中表达上调可能由于TIMP3启动子低甲基化所致^［35］，表明TIMP3的表达亦受启动子组蛋白甲基化的控制。所以HDAC9和TIMP3可能成为PE潜在的临床诊断标记物和治疗靶点。

Ⅲ类HDAC是从细菌到人类的多种生物中广泛存在的蛋白质。已知人类的7种Ⅲ类HDAC分别存在于细胞核（SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT6、SIRT7）、细胞质（SIRT1和SIRT2）或线粒体（SIRT3、SIRT4和SIRT5）中。所有SIRT都使用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸作为共同底物对多个靶蛋白进行脱乙酰化，并参与细胞氧化应激、能量代谢和炎症反应等过程^［36］。

1.SIRT1：在7种Ⅲ类HDAC中，SIRT1具有最强的组蛋白去乙酰化酶活性。SIRT1可对多种底物，如核因子-κB、叉头蛋白O和PPAR-γ进行去乙酰化，介导各种生物学功能，包括氧化应激、衰老、炎症反应和自噬^［37］。Wątroba等^［38］发现，与健康孕妇和妊娠期高血压孕妇相比，PE患者血浆SIRT1的浓度降低^［39］。一项针对PE患者胎盘基因的meta分析发现，早发型和重度PE患者胎盘SIRT1的表达水平降低^［40］。

SIRT1是绒毛外滋养层侵袭性和血管生成表型的调节因子，在胎盘血管发育过程中发挥重要作用^［41］。SIRT1/FOXO1通路在PE患者的胎盘中异常表达，其中SIRT1蛋白表达升高，FOXO1蛋白表达降低，SIRT1与FOXO1均与PE患者胎盘氧化应激、炎症反应、内皮损伤因子和凋亡分子的表达密切相关^［42］。PE孕妇胎盘中SIRT1表达低于正常水平，而SIRT1缺乏可能导致滋养细胞的迁移和侵袭减弱、胎盘生长因子分泌减少，以及可溶性fms样酪氨酸激酶-1的分泌增加，从而促进PE发病^［43］。SIRT1激动剂白藜芦醇可减轻血管内皮损伤和胎盘功能障碍，并发挥降低血压的作用^［44］。并且黄体酮可以显著改善敲降SIRT1小鼠的PE样症状，表明黄体酮可能是SIRT1的上游调节因子^［45］。

2. SIRT2和SIRT3：在PE患者中，SIRT2和非典型趋化因子受体2（atypical chemokine receptor2， ACKR2）下调，而miR-146a上调。SIRT2定位于胎盘合体滋养细胞，通过促进p65去乙酰化抑制miR-146a的表达并上调ACKR2的表达，从而增强HTR-8/SVneo细胞的增殖、迁移和侵袭^［46］。SIRT2和受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1 （receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1， RIPK1）定位于所有早产胎盘的合体滋养层、绒毛状白细胞和脉管系统，并且PE和胎儿生长受限胎盘中SIRT2蛋白表达降低，RIPK1 mRNA在PE胎盘中的表达升高^［47］。在PE胎盘组织中SIRT3沉默可导致RIPK1、RIPK3和磷酸化混合谱系激酶结构域样蛋白表达升高，从而促进滋养层细胞凋亡^［48］。

Ⅳ类HDAC仅包括HDAC11，与Ⅰ类和Ⅱ类HDAC共享1个催化结构域^［49］。HDAC11可能通过调节人脐静脉内皮细胞中的ETS转录相关因子乙酰化来促进NOD样受体相关蛋白3（NOD-like receptor-related protein 3， NLRP3）/半胱天冬酶-1/消皮素D通路和半胱天冬酶-3/消皮素E通路导致焦亡。并且HDAC11的调节可作为动脉粥样硬化治疗策略的潜在靶点^［50］。乙酸羟基酪醇是橄榄油中的一种天然多酚化合物，具有抗炎作用。乙酸羟基酪醇可能通过下调动脉粥样硬化中HDAC11相关信号通路预防血管内皮细胞焦亡^［51］。PE是一种与心血管疾病风险增加相关的产科高血压并发症。一项研究表明，相对于正常妊娠的产妇，PE产妇的颈动脉硬度增加^［52］。虽然尚未检索到HDAC11在PE中的相关研究，但研究HDAC11在PE中的作用可能有重要意义。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor， HDACi）通过抑制组蛋白去乙酰化酶的活性提高蛋白的乙酰化水平，进而调控基因的表达，已成为一类新型的抗肿瘤表观遗传药物。HDACi可能通过不同的信号途径抑制癌细胞，如抗血管生成、细胞周期阻滞、细胞分化、DNA损伤、活性氧生成、细胞凋亡诱导和抑制转移。HDAC和HDACi的异常表达与癌症患者，特别是恶性血液病患者的晚期阶段和更差的预后有关。目前已有超过20种HDACi作为单药或联合化疗及放疗药物，在血液或实体瘤患者中进行临床试验^［53］。对于HDACi的研究不仅局限于肿瘤。有学者发现曲古霉素A作为HDACi可以抑制滋养层细胞系中HDAC2的表达^［54］，而且曲古霉素A还可以减弱永生化子宫内膜细胞的侵袭性^［55］。HDACi通过调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统、血管扩张、炎症或氧化应激来缓解高血压。其中HDAC3、HDAC4和HDAC8是目前有希望治疗高血压的治疗靶点^［56］。

由HAT催化的组蛋白乙酰化是调控基因转录的主要机制之一。HAT包括3个主要家族，分别为GNAT Gcn5相关的乙酰转移酶，p300和环腺苷酸反应元件结合蛋白（cyclic adenylate reaction element binding protein， CBP），以及MYST超家族。在HAT家族中，CBP/P300最复杂，具有乙酰化所有4个核心组蛋白的能力。P300与特定的转录因子相互作用调控基因转录，在细胞增殖和分化过程中发挥重要作用。而SP1可以招募P300并与之相互作用，促进基因转录^［57］。与正常妊娠相比，PE患者蜕膜组织中SP1和P300的mRNA和蛋白表达水平均降低。并且沉默SP1或P300会导致蜕膜化过程中血管内皮生长因子的降低^［58］。以上研究表明，SP1和P300在蜕膜化过程中至关重要，SP1和P300表达降低会损害蜕膜化，并导致血管内皮生长因子的表达下降，从而升高PE的风险。

尽管目前对于HAT功能的认识还不足，但已有研究表明p300/CBP家族在多种不同的肿瘤中异常表达，并且对其抑制剂的研究也越发关注^［59］。

PE的发生和发展是多种因素共同导致的，其发病机制复杂，至今没有有效的防治方案。近年来对于PE的研究已深入到表观遗传学层面，尤其是组蛋白乙酰化修饰，对于PE的研究有重要意义，但仍存在诸多问题亟待解决。对于PE相关的组蛋白乙酰化修饰的研究大多数处于研究初期，但这些研究之间无法建立联系，未形成相关调控网络。且大多数研究只是在胎盘或蜕膜中检测到相关组蛋白H3、HDAC或HAT及其上游或下游基因表达的变化，极少数研究可在羊水、血液、尿液及其他分泌物中检测到有效指标。而胎盘和蜕膜组织只能在妊娠终末期或者终止妊娠时获取，在妊娠早期及在宫内发育的整个阶段中无法获取，即无法在整个过程中追踪相关组蛋白乙酰化修饰的情况。这些研究只能说明妊娠终末期的情况，无法体现整个妊娠过程中的情况。而在妊娠不同阶段表观遗传可能发生变化，相关作用机制及其之间的联系将更加复杂化，因此后期的研究任重而道远。

组蛋白乙酰化修饰对肿瘤作用的研究已经取得了一定成绩。一些HDACi类药物，如西达本胺、恩替诺特、贝利司他和帕比司他等，已应用于抗肿瘤，且有一定疗效。未来HDACi也可能成为PE治疗的潜力药物。相信随着研究的不断深入和检测技术的进步，组蛋白乙酰化修饰在PE中的作用机制将更加明确，这将对于PE发病机制及其治疗和预防的研究产生深远影响。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

参考文献略