早产儿室管膜下-脑室内出血并发症及预后研究进展中华医学会围产医学分会

生发基质-脑室内出血(germinal matrix-intraventricular hemorrhage, GM-IVH)简称脑室内出血(IVH)，是新生儿颅内出血最常见的类型，多见于早产儿。近20年来，IVH的发生率有下降趋势，但重度IVH发生率无明显降低[1,2]。美国儿童健康和人类发展研究所大样本流行病学调查研究显示，胎龄22～28周、出生体重400～1 500 g早产儿IVH发生率高达36%，重度IVH(Ⅲ度和Ⅳ度)发生率为16%[3]。IVH的发生与新生儿成熟度直接相关，随着新生儿重症监护室(NICU)救治水平的提高，超未成熟儿存活率不断提高，NICU仍有较多的小早产儿，因此IVH是现代NICU需解决的重要问题。IVH患儿神经系统后遗症发生率高，重度出血患儿中25%～30%发生出血后脑积水(posthaemorrhagic hydrocephalus, PHH)，发生PHH的IVH早产儿约40%需行分流手术等神经外科干预治疗，PHH也是导致神经发育不良结局的重要原因[4,5]。本文拟对早产儿IVH的预后进行综述，为新生儿医生对该病的认识和临床诊断治疗提供依据。

01IVH病死率和近期预后

IVH预后不仅与出血严重程度、出血范围、早产儿胎龄和出生体重等因素相关，神经系统发育结局还与并发症发生情况，如脑室周围白质软化(periventricular leucomalacia, PVL)、PHH及是否需要外科手术治疗等因素有关。

(一)IVH病死率

过去20年里，早产儿病死率已显著下降，但是重度IVH早产儿病死率无显著降低^[6]。美国Christian等^[5]进行的大样本回顾性调查研究共纳入2000—2010年出生胎龄<37周早产儿147 823例，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度和Ⅳ度IVH病死率分别为4%、10%、18%和40%。Bolisetty等^[7]在澳大利亚进行的多中心双向性队列研究共纳入1998—2004年收治的胎龄23～28周住院早产儿2 414例，轻度IVH病死率15%，重度IVH病死率高达62%。

(二)IVH并发症

IVH可发生脑室周围出血性梗死(periventricular hemorrhagicinfarction，PHI)、PVL、出血后脑室扩张(posthemorragic ventricular dilatation, PHVD)和PHH等并发症。

（1）PHI

PHI与IVH相关，据报道PHI患儿中88%同时存在IVH^[8]。重度IVH早产儿60%发生PHI^[9]。PHI的发生机制为IVH后静脉阻塞导致静脉性梗死，室管膜下髓静脉引流入终末静脉区域循环障碍，往往伴有髓静脉呈"扇形"分布，且多位于近脑室角进入终末静脉处，最常见的神经病理表现为损伤部位发生脑穿通囊肿或小囊腔，部分发生融合^[10]。PHI单侧多见，通常累及顶叶和额叶区域，约1/4病变累及双侧，多广泛分布于脑室周围白质，从额叶到顶枕部区域。PHI引起运动纤维和白质连合纤维轴突损害可导致脑性瘫痪和智力缺陷^[11]。

（2）PVL

PVL是早产儿脑白质损伤的重要类型，也是IVH常见并发症之一。PVL可分为囊性和弥漫性。囊性PVL在头颅B超上表现为脑室周围白质低回声或无回声区。弥漫性PVL可表现为脑白质弥漫性回声异常或脑室扩张。O′Shea等^[12]报道的多中心头颅B超研究纳入胎龄<28周早产儿1 064例，结果显示IVH早产儿中41%发生PVL，PVL早产儿中69%同时存在IVH，PVL与IVH显著相关(OR＝11.31, 95%CI 7.39～17.31)。Logan等^[13]进行的大样本研究纳入1 190例胎龄23～27周早产儿，约22%发生IVH，其中9%发生囊性PVL。PVL和PHI不同，通常呈对称性缺血性损伤，非出血梗死性，可演变成多发小囊腔，主要累及脑室周围穿通支动脉末梢供血部位，尤其是靠近侧脑室三角区的白质。但目前尚不清楚IVH是导致PVL的病因之一，还是这两种疾病具有相同的病理过程而同时发生。

（3）PHVD/PHH

PHVD是由IVH后脑室周围白质损伤、脑白质容积减少或脑脊液循环通路阻塞所致的脑室扩张，通过神经影像检查可发现，没有明显的临床表现。Levene指数又称脑室指数，是经典的侧脑室测量方法，也是诊断PHVD的重要标准。1981年Levene对273例胎龄27～42周新生儿生后6 d内进行头颅B超检查测量侧脑室大小，经侧囟平行于外眦与耳上缘连线做水平切面扫描，正中线至侧脑室体部最宽处侧壁的距离即Levene指数。由于Levene指数基于头颅B超而非在体测量，所以称为脑室指数^[14]。当Levene指数超过相同校正胎龄人群第97百分位时可诊断为PHVD。重度IVH患儿PHVD发生率高达80%^[15]。

PHVD进展可出现颅内压增高的临床表现，如出现呼吸暂停、呕吐、肌张力降低或增高、心动过缓、易激惹或反应欠佳、前囟膨隆及颅缝分开等症状或体征，头围持续增长每天超过2 mm，且头颅B超有脑室进行性增大的表现，Levene指数超过相同校正胎龄早产儿第97百分位4 mm可诊断为PHH^[16]。PHH是IVH的严重并发症，IVH早产儿PHH发生率为9%，Ⅲ度和Ⅳ度IVH患儿PHH发生率分别为21%和37%，PHH患儿约38%需进行脑室引流，病死率11%^[5,17]。发生PHVD的IVH早产儿40%不需要干预，脑室扩张可自行静止；10%迅速进展发生脑积水；50%脑室扩张持续、缓慢进展(20%经过神经外科干预后脑室扩张静止，30%最终需行分流手术)。5%自行静止或经神经外科干预后静止的PHH病例晚期会发生进展。

IVH出血量大的患儿可于数天内即发生PHH，出血量小者PHH在数周内缓慢发生，为亚急性-慢性脑积水。PHH的发生机制包括：出血后血凝块沉积于脑室内、Monro孔和中脑导水管等处导致脑脊液循环通路阻塞；微血栓阻塞蛛网膜颗粒导致脑脊液吸收障碍；血块分解产物产生化学性蛛网膜炎，并伴有反应性胶质增生和纤维化，导致蛛网膜下腔阻塞，脑脊液循环通路受阻^[18]。此外，早产儿纤溶机制发育不成熟，如早产儿纤维蛋白溶酶原水平低，纤溶酶原激活抑制剂水平高，提示脑脊液中通过纤维蛋白溶酶原激活介导的纤溶机制尚缺乏，使早产儿发生IVH后对血凝块溶解能力较差。转化生长因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)也可能与PHH形成有关，其可上调细胞外基质蛋白(如纤维结合素和层黏连蛋白)基因的生物活性，参与瘢痕形成。动物实验研究显示封闭TGF-β1信号通路可阻止脑积水形成^[19]。

PHH和IVH后PVL脑白质容积减少均可出现脑室扩张。PHH脑室扩张通常迅速进展，伴头围增大、颅内压升高、脑室前角圆钝。IVH后PVL脑室扩张通常进展缓慢，多不伴头围增大和颅内压升高，伴有脑室增大但边界不规则。Brouwer等^[20]对IVH后发生PHH的早产儿校正胎龄足月时评估头颅MRI时发现，深部灰质体积和小脑体积与未发生PHVD的早产儿相比显著减小，脑室明显增大，顶叶和枕叶白质的表观扩散系数明显增加，白质损伤发生率增加。

02IVH远期预后

(一)轻度IVH远期预后

通常认为轻度IVH(Ⅰ度和Ⅱ度)不增加患儿远期神经发育损害的风险，但越来越多的研究发现轻度IVH患儿神经发育损害风险升高。近年来，随着极低和超低出生体重早产儿存活率提高，对这些患儿的随访报道也越来越多。

Payne等^[2]对轻度IVH早产儿神经发育结局进行随访，共纳入2006—2008年收治的胎龄<27周早产儿1 472例，至校正年龄18～22个月，轻度IVH患儿脑性瘫痪、运动功能、认知和语言评分与未发生出血的患儿相比未显著增加。Ann等^[21]对462例胎龄<37周发生轻度IVH的早产儿随访至18岁，结果显示轻度IVH早产儿远期智力、学习能力和行为问题的发生率与未发生出血的早产儿相比无显著异常。

法国多中心研究(EPIPAGE)对出生于1997年、胎龄24～32周的早产儿随访至5岁，结果显示，头颅B超诊断Ⅰ度和Ⅱ度IVH的早产儿脑性瘫痪发生率分别为8%和11%^[22]。澳大利亚纳入1 472例胎龄23～28周早产儿的远期随访研究中，轻度IVH发生率为21.3%，发生轻度IVH的早产儿校正年龄2～3岁时，感觉神经损害(22%)、发育落后(7.8%)、脑性瘫痪(10.4%)和耳聋(6%)发生率均增加，头颅B超检查正常的早产儿脑性瘫痪发生率也较高，达6.8%^[7]。

Klebermass-Schrehof等^[23]的研究结果也显示轻度IVH早产儿脑性瘫痪发生率高，胎龄<28周、Ⅰ度和Ⅱ度IVH的早产儿脑性瘫痪发生率分别为33%和55%，胎龄28～32周、Ⅰ度和Ⅱ度IVH的早产儿脑性瘫痪发生率分别为12.5%和23%。脑性瘫痪的发生可能与囊状PVL、PHVD及脑白质损伤有关。

上述研究结果不一致的原因可能包括研究对象、评估方法、年代、临床诊疗措施不同等。NICU救治技术的改进可能会改善预后。此外，早期研究仅进行头颅B超检查，可能未发现同时存在的脑白质病变。因此，需进行前瞻性研究，应用系列动态头颅B超检查和早期MRI，探讨轻度IVH同时伴脑白质损伤和小脑损伤的发生率，以判断预后。

(二)重度IVH远期预后

重度IVH(Ⅲ度和Ⅳ度)远期神经发育结局较差。研究显示胎龄23～28周、发生重度IVH的早产儿校正年龄2～3岁时43%发生中重度神经发育损害，神经发育落后、脑性瘫痪、耳聋、失明发生率分别为17.5%、30%、8.6%和2.2%，与未发生IVH的患儿相比均显著升高^[7]。Merhar等^[24]共纳入1998—2005年收治的IVH超低出生体重儿166例，随访至校正年龄18～22个月，发现双侧Ⅳ度的IVH患儿平均智力发育指数(MDI)58.8，精神运动发育指数(PDI)63,神经发育损害风险显著增加(OR＝3.5，95%CI 1.2～10.4)。Radic等^[17]共纳入1993—2010年加拿大新斯科舍地区胎龄20～30周IVH早产儿1 200例，随访至2～3岁时评估神经功能。Ⅲ度IVH发生脑性瘫痪的比率为18%，Ⅳ度为39%，与未发生IVH的患儿(7%)相比均显著增加。IV度IVH患儿中重度脑性瘫痪的发生风险高达12%，与未发生IVH的患儿相比显著增加。Ⅳ度IVH患儿远期神经发育异常发生率高达42%，平均MDI(77.5±23.4)与未发生IVH的患儿(97.2±18.8)相比显著降低。重度IVH神经发育结局与PHI、PVL、PHVD及分流手术等因素相关。

（1）重度IVH合并PHI预后

Davis等^[9]共纳入2006—2007年收治的胎龄<27周重度IVH早产儿353例，随访至校正胎龄36周，结果显示发生双侧IVH且同时存在PHI的患儿神经发育损害(中重度脑性瘫痪，认知评分<70，失明或失聪)发生率为76%，较不合并PHI的患儿神经发育损害发生率(48%)显著升高。

Maitre等^[25]研究发现单侧PHI患儿的运动和认知功能评分显著优于双侧PHI患儿。该项回顾性多中心研究包括了北卡罗琳娜州3个NICU，共纳入69例出生体重<1 500 g、头颅B超检查证实有PHI的患儿。随访这些患儿的神经发育结局，结果显示单侧PHI与双侧PHI患儿相比，平均MDI(82比49)和PDI(53比49)升高，严重脑性瘫痪发生率较低(OR＝0.15，95%CI 0.05～0.45)。

（2）重度IVH合并PHVD预后

重度IVH患儿进行性PHVD发生率高达80%，其中约70%需手术干预，32%需永久性脑室-腹腔(ventriculo-peritoneal, VP)分流手术，术后感染发生率约12%^[4]。Holwerda等^[26]随访25例PHVD早产儿至学龄期并评价其神经发育结局。PHVD早产儿胎龄25～36周(平均28周)，出生体重870～3 017 g(平均1 290 g)，6～14岁(平均10.3岁)时与对照组相比，总智力指数(IQ)值较低(P＝0.001)，语言IQ值较低(P＝0.009)，注意缺陷发生率显著增加(OR＝4.03, 95%CI 0.84～19.2)。PHVD早产儿进行手术干预与未进行手术干预的患儿相比总IQ值较低(P＝0.048)。

需手术干预的PHVD患儿远期神经发育结局较差。Srinivasakumar等^[15]对严重IVH后需神经外科手术的PHVD早产儿远期神经发育和认知功能结局进行研究。共纳入发生重度IVH、胎龄<34周早产儿173例，随访至18～24月龄，结果显示重度IVH早产儿80%发生PHVD，其中约39%进展为PHH并需手术治疗，这些病例中59%最终需行VP分流。IVH合并PHVD需手术的早产儿认知、运动和语言综合评分均明显低于IVH合并PHVD不需手术组和IVH未合并PHVD组。

(三)PHH神经外科手术治疗结局

PHH神经外科手术干预方法和手术时机的选择仍存在争议。PHH暂时性手术干预方法包括脑室储液囊植入(ventricular reservoir, VR)和脑室帽状腱膜下分流(ventriculosubgaleal shunt, VSGS)术，后者手术疗效及患儿耐受情况优于前者。接受暂时性手术干预方法的患儿最终需要VP分流手术的比例为76%～77%。Wang等^[27]回顾性研究PHH术后患儿90例，其中接受VR术44例，VSGS术46例。VSGS组患儿与VR组患儿相比，胎龄和出生体重均较低[(30.1±1.9)周比(31.8±2.9)周、(1 120±310) g比(1 330± 370) g, P＝0.002、0.004]。VP分流手术前VSGS组与VR组相比，穿刺引流脑脊液次数显著减少[(1.6±1.7)次比(10±8.7)次，P<0.001]，体重增加[(3 310±200) g比(2 420±630) g, P＝0.016]，耐受至最终进行VP分流术的时间延长[(80.8±67.5) d比(48.8±26.4) d, P＝0.012]。VSGS组与VR组感染发生率、最终需进行VP分流术的比例及VP分流相关感染发生率差异均无统计学意义。

Christian等^[28]对PHH患儿的VR手术预后进行随访，共纳入91例PHH早产儿，出生体重385～3 285 g(平均1 123±576 g)，胎龄22～36周(平均27±4周)。50例接受VR手术，定期穿刺引流脑脊液，90%最终需VP分流术或脑室-心房(ventriculo-atrial, VA)分流术。41例患儿直接行VP/VA分流术治疗。平均随访年龄7岁，手术干预后PHH患儿病死率10%，初次手术干预6个月内感染发生率7%～8%，45%需再次进行手术矫正。

脑室外引流(external ventricular drainage，EVD)是PHH在VR术基础上外接引流装置的暂时性手术干预方法之一，可控制脑脊液引流速度并清除血块。Bassan等^[29]回顾性研究不同干预时机对PHH早产儿神经发育结局的影响。研究纳入IVH后发生PHH、胎龄<30周的早产儿32例，分为早期EVD组(生后25 d内，n＝10)和晚期EVD组(生后25 d后，n＝22)。在平均月龄73个月时进行Battelle神经发育评估。早期EVD组与晚期EVD组相比，适应能力[(79±22.6)比(58.8±8.1), P＝0.01]、个人和社会能力[(90.7±26)比(67.3±15.9), P＝0.02]、沟通能力[(95.4±27.5)比(69.6±20.5), P＝0.04]及认知能力[(78.9±24.4 )比(60.7±11.5), P＝0.055]均明显增强；早期EVD组严重认知缺陷发生率明显低于晚期EVD组(3/10比18/22)；PHVD无脑实质损害的早产儿早期EVD组认知、交流和社会能力损害发生率均低于晚期EVD组。

出血后PHH需外科治疗的患儿如未发生脑实质损伤，密切观察出血后脑室增大情况并选择适当手术时机，神经发育结局可能正常。Brouwer等^[30]随访23例胎龄<30周需手术治疗的PHH早产儿，在校正年龄5～8岁时59.4%患儿神经发育正常，Ⅲ度IVH患儿均未发生脑性瘫痪，Ⅳ度IVH患儿8例(53%)发生脑性瘫痪，共9例(39%)患儿出现轻度运动功能异常，29%的患儿IQ<85，平均IQ 93。

03小结

IVH仍是需要解决的难题，重度IVH及其并发症发生率较高，预后无明显改善。重度IVH并发症发生风险多与出血量和脑实质损伤程度相关，远期神经发育结局较差。合理选择手术时机和手术方案可能改善PHH患儿神经发育结局。新生儿医生应对神经外科干预措施的有效性保持积极乐观的态度，同时与神经外科医生合作共同研究针对PHH的治疗方法。

引用本文: 邓英平, 曹云. 早产儿室管膜下-脑室内出血并发症及预后研究进展 [J] . 中华新生儿科杂志（中英文）,2017,32 (03): 232-235. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2017.03.021