1例结缔组织病相关重度肺动脉高压患者连续2次妊娠中华医学会围产医学分会

摘要

肺动脉高压是由各种原因引起肺血管壁异常重塑而导致的以肺血管阻力和肺动脉压力升高为特征的严重心血管疾病，一旦合并妊娠，病死率极高。本例为未定期产前检查的妊娠合并结缔组织病相关重度肺动脉高压患者，连续2次妊娠先后发生心脏骤停、肺动脉高压危象及右心衰竭，通过多学科团队及时使用体外膜肺氧合提供有效的心肺支持，病情稳定出院。出院随访10个月，母儿结局良好。本例虽抢救成功，但必须认识到重度肺动脉高压严重危害母儿健康，属于妊娠禁忌证，不宜妊娠。

【关键词】肺动脉高压；结缔组织疾病；妊娠并发症；体外膜氧合作用

基金项目：云南省高层次卫生健康技术人才培养专项（H-2018045）；云南省科技厅-昆医联合专项（2019FE001-125）

患者24岁，因“停经28周⁺¹，咳嗽、气促1月余，加重1 d”于2021年4月26日收住广州医科大学附属第三医院。患者为孕3产1，此次妊娠为自然受孕，末次月经2020年10月11日，未规律产前检查（未行颈项透明层厚度测量、唐氏综合征筛查、产科Ⅲ级超声和75 g口服葡萄糖耐量试验等）。2020年11月30日（孕7周⁺¹）就诊于本院产科，B超提示宫内妊娠，胚胎存活；2020年12月10日（孕8周⁺⁵）超声心动图提示孕妇为重度肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension， PAH），估测肺动脉收缩压（pulmonary artery systolic blood pressure， PASP）122 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平均肺动脉压（mean pulmonary artery pressure， mPAP）47 mmHg。告知患者重度肺动脉高压不宜妊娠，建议立即住院终止妊娠。患者及家属拒绝，坚决要求回当地处理，门诊追踪随访失败。2021年2月22日（孕19周⁺²）患者再次至本院就诊。复查超声心动图，仍提示重度肺动脉高压，估测PASP 118 mmHg，mPAP 61 mmHg。再次强烈建议入院，但患者及其家属再次拒绝，门诊追踪随访仍失败。2021年4月26日（孕28周⁺¹），患者来本院就诊，诉1个月前开始无明显诱因出现咳嗽、气促，活动后加重，不能平卧。未吸氧情况下经皮动脉血氧饱和度（percutaneous arterial oxygen saturation， SpO₂）为83%～87%，遂急诊收住院。

患者2018年（初次妊娠，孕1月余）因个人原因进行人工流产术。2019年10月19日（第2次妊娠）因“停经29周⁺³，胸闷、气促1周，加重伴呼吸心跳骤停、心肺复苏后10 h”由外院转入本院抢救。本院超声心动图示右心增大，轻-中度三尖瓣反流，PAH（PASP 88 mmHg）；自身免疫性疾病组合示抗核抗体核型（+），核型1滴度1∶1 000，核型2滴度1∶100，抗核抗体>300 U/ml，抗双链DNA 166.736 IU/ml，补体C3、C4正常，抗磷脂抗体组合（狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体及抗β2糖蛋白Ⅰ）均未见异常；24 h尿蛋白0.2 g。立即行剖宫取胎术，并组织多学科会诊，监测中心静脉压。给予呼吸机辅助支持、降肺动脉压（波生坦、曲前列尼尔）、免疫抑制、抗风湿（甲强龙、羟氯喹、环磷酰胺）等治疗后，患者病情好转出院。患者出院后于外院随访，未系统诊治，不规则使用“甲泼尼龙、环磷酰胺、曲前列尼尔”等药物治疗，本次妊娠前自行停药。

本次入院体格检查：体温36℃，脉搏120次/min，呼吸23次/min，血压113/83 mmHg，未吸氧时SpO₂ 83%～87%，予持续中流量吸氧后测SpO₂ 89%～92%；体重45 kg，身高165 cm，孕前体重指数16.5 kg/m²，孕期体重无明显增长。双肺呼吸音粗，可闻及湿性啰音；心律齐，肺动脉瓣第二心音亢进，各瓣膜听诊区未闻及明显杂音；腹软，无压痛，腹部可见一纵行瘢痕，四肢无浮肿。专科检查：宫高21 cm，腹围80 cm，胎心率135次/min，律齐规则；宫体无压痛，未扪及宫缩；阴道检查宫口未开。急诊血气分析示：pH值7.464，动脉血二氧化碳分压21.2 mmHg，动脉血氧分压45.0 mmHg，动脉血氧饱和度78.3%，碱剩余－8.1，标准碳酸氢盐18.7 mmol/L：N端B型脑钠肽（N-terminal B-type natriuretic peptide， NT-Pro BNP）1 187 pg/ml。胸部X射线片示：（1）双肺纹理增强，双侧肺门增浓；（2）PAH征象。超声心动图：PASP 114 mmHg。入院诊断：（1）妊娠合并结缔组织病（connective tissue disease， CTD）相关重度PAH（CTD-PAH）；（2）右心衰竭？；（3）Ⅰ型呼吸衰竭，呼吸性碱中毒失代偿；（4）孕3产1、孕28周⁺¹单活胎。

入院后检查自身免疫病相关指标，结果抗核抗体核型（+），核型1滴度1∶3 200，抗核抗体171.38 U/ml，抗双链DNA 350.18 IU/ml，SSA抗体（+），着丝点B（+），抗Ro52抗体（+）；补体C3、C4正常；尿蛋白阴性。组织多学科会诊。风湿免疫科专家认为，患者无晨僵、关节疼痛、脱发等临床表现，仍考虑为CTD（系统性红斑狼疮倾向）相关的PAH。告知患者及家属，患者病情极危重，拟择期剖宫产，但同时需做好急诊剖宫产准备。予高流量吸氧，西地那非口服+曲前列尼尔静脉泵入控制肺动脉高压，呋塞米利尿，抗感染，甲泼尼龙+羟氯喹+他克莫司免疫抑制，地塞米松促胎肺成熟，以及低分子肝素预防性抗凝等药物治疗后好转，PASP、脑钠肽水平下降。

4月28日（孕28周⁺³），患者出现不规律下腹痛伴宫颈进行性消退，急诊全身麻醉下行子宫下段剖宫产术。术前建议结扎输卵管，但患者拒绝。术前置入右心漂浮导管，术中监测mPAP波动于68~77 mmHg。术中娩出一活男婴，体重839 g，1、5和10 min Apgar评分分别为6、7和9分，转新生儿重症监护病房治疗。术程顺利，出血300 ml。术后患者转入重症监护病房（intensive care unit， ICU）继续治疗。

4月29日（术后次日），患者体温36.8 ℃，心率从90次/min突然上升至135次/min，血压从125/70 mmHg下降至90/55 mmHg，呼吸机辅助呼吸下SpO₂从90%～100%下降至80%～90%，NT-Pro BNP上升至8 285 pg/ml，超声心动图示PASP 129 mmHg，左心室射血分数（left ventricular ejection fraction， LVEF） 52%，右心房、右心室增大，中度三尖瓣反流、肺动脉瓣反流，左、右心室壁运动减低，右心室收缩功能减退，左心室收缩、舒张功能均减退。因患者肺动脉压超过体循环压力，心率加快、氧饱快速降低，考虑为肺动脉高压危象（pulmonary hypertensive crisis， PHC）、右心衰竭，立即启动静脉-动脉体外膜肺氧合（veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation， VA-ECMO）以提供有效的心肺支持，ECMO运转后SpO₂即上升至100%。术后第8天患者病情明显好转，VA-ECMO血流量下调至1.51 L/min，心功能逐渐恢复（LVEF 50%，PASP 95 mmHg），达到撤机指征，遂撤机。术后第9天拔除气管插管，术后第22天由ICU转入产科病房，术后第51天出院。患者妊娠前、妊娠期及术后PASP及NT-pro BNP的变化见表1。

出院诊断：（1）妊娠合并CTD相关重度PAH；（2）右心衰竭；（3）孕3产2，孕28周⁺³，左枕横位，单活婴剖宫产；（4）早产。嘱出院后继续心内科、风湿免疫科治疗。新生儿住院65 d后顺利出院，出院时体重2 150 g。母儿出院后随访10个月，情况良好。

讨论

PAH是一类以肺血管阻力进行性升高的严重心血管疾病，是CTD患者病情加重及死亡的重要原因之一。妊娠合并CTD相关PAH（CTD-PAH）极为罕见，相关报道甚少。

妊娠合并PAH主要包括先天性心脏病相关PAH、风湿性心脏病相关PAH、CTD-PAH、特发性PAH、肺栓塞引起的PAH，以及由人类免疫缺陷病毒或药物引起的PAH。PAH孕产妇发生心血管事件的概率为40%～100%^［1^］，病死率高达30%～56%^［2-3^］。因此欧洲心脏病协会^［¹^］及美国妇产科医师学会^［⁴^］均认为，肺动脉高压属于改良的WHO心血管疾病女性妊娠风险分级的Ⅳ级，属于妊娠禁忌证，应严格避孕，一旦妊娠需及时终止。由于PAH早期临床表现缺乏特异性，约1/4的女性患者的PAH是在妊娠期首次发现的，且妊娠早、中期终止妊娠与妊娠晚期终止妊娠的孕产妇病死率有明显差异，因此建议PAH患者早期终止妊娠^［⁵^］。而我国2016年“妊娠合并心脏病的诊治专家共识”认为，PASP<50 mmHg的轻度PAH患者仍有妊娠机会，但需严密监测^［⁶^］，推荐在整个妊娠期间和产后早期动态使用超声心动图联合脑钠肽监测患者病情变化，其中超声心动图常使用PASP对PAH分度，PASP<50 mmHg、50～<80 mmHg及≥80 mmHg分别对应轻度、中度及重度PAH；脑钠肽是判断心力衰竭和心功能评估的主要指标，目前认为脑钠肽>100 pg/ml或NT-proBNP>450 pg/ml提示存在心力衰竭^［⁷^］，正常或较低的脑钠肽水平有助于排除妊娠期间的心力衰竭^［^8-9^］，而脑钠肽水平从妊娠中期开始升高，则可能预示不良结局^［¹⁰^］。本例患者2年前因妊娠晚期心脏骤停于本院抢救后确诊为重度PAH，已告知其不宜妊娠，但患者依从性差，出院后未规律治疗并再次妊娠。美国妇产科医师学会指南指出，肺动脉高压患者妊娠期间必须由包括产科医师、心血管内外科医师、ICU医师及新生儿科医师等组成的多学科团队全程管理，为患者制定动态个体化管理方案^［⁴^］。首诊医师及时启动门诊多学科团队可能提高这些高危患者的依从性。此外，建立危重孕产妇管理网络平台，当异地患者要求回当地治疗时，首诊医师或妇幼专干可通过妇幼保健管理系统与当地居委会妇幼工作人员实现有效对接，开启双向转诊的管理模式，实时追踪、随访乃至召回患者，避免不良妊娠结局。

在相关因素所致的PAH亚组中，结缔组织病是PAH最常见的原因，据美国研究报道，CTD-PAH约占25.3%^［11^］。导致PAH的结缔组织病主要包括系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）、混合性CTD（mixed connective tissue disease， MCTD）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus， SLE）及干燥综合征（sicca syndrome，SS），其中SLE相关PAH（SLE-PAH）是我国CTD-PAH最常见的类型，但预后最差，有25%～50%的SLE患者确诊PAH后2年内死亡^［¹²^］，鲜有CTD-PAH患者合并妊娠的报道。CTD-PAH起病隐匿，临床表现缺乏特异性，其诊断需结合辅助检查，诊断标准需同时满足以下2点：（1）PAH的诊断标准：海平面、静息状态下，经右心导管检查（right heart catheterization， RHC）直接测定的mPAP≥25 mmHg^［13^］；经右心导管检查为诊断PAH的金标准。但因该检查有创、技术要求高，以及存在放射线等特点，通常使用超声心动图对妊娠期患者进行诊断及评估。（2）符合不同类型结缔组织病的相关诊断标准。由于SLE-PAH结局最差，2019年欧洲抗风湿病联盟和美国风湿病学会联合发布SLE诊断标准^［¹⁴^］：抗核抗体滴度≥1∶80 （Hep-2细胞法）作为入门标准，同时分类标准至少包括1条临床分类标准以及总分≥10分方可诊断。该患者满足入门标准，但分类标准中只满足抗双链DNA（+）6分，因此考虑为SLE倾向的CTD。由于CTD-PAH涉及多个交叉学科，该类患者需要由风湿免疫科医师及产科医师主导的多学科团队进行共同管理。

CTD-PAH的治疗包括基础疾病的治疗、降肺动脉压治疗，以及康复运动、吸氧、预防性抗凝、利尿及预防感染等对症治疗，其中激素及免疫抑制剂治疗是基础，而降低肺动脉压的靶向药物治疗是关键。相关靶向药物包括内皮素受体拮抗剂（波生坦）、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂（利奥西呱）、5型磷酸二酯酶抑制剂（西地那非）和前列环素类药物（曲前列尼尔）等4大类，前2种对胎儿有致畸作用，仅可在终止妊娠后使用；目前可以静脉、皮下、吸入及口服多种途径给药的曲前列尼尔被广泛接受并取得较好的疗效，已成为临床的一线用药^［¹⁵^］。当妊娠期患者出现心功能受损、肺血管阻力明显升高时，推荐联合使用西地那非与曲前列尼尔。该患者2次住院均使用曲前列尼尔及西地那非联合治疗，产后采用曲前列尼尔、西地那非及波生坦联合治疗，病情稳定后逐渐减量改为曲前列尼尔皮下泵入，最后改为口服维持，有一定效果。

应用硬膜外麻醉可以显著减少PAH患者心血管不良事件（如心律失常），对于行阴道分娩的心脏病患者，建议给予硬膜外分娩镇痛；对于行剖宫产的心脏病患者，若无椎管内麻醉禁忌，则推荐硬膜外麻醉^［⁴^］；我国2016年指南指出，重度PAH者应选择全身麻醉^［⁶^］。缩宫素有加重肺动脉压力、诱发肺动脉高压危象的风险，子宫按摩目前仍存在争议。剖宫产术中应尽早采取子宫压迫缝合术、子宫动脉结扎术或宫腔球囊填塞等方法预防产后出血^［¹⁶^］。为预防产后出血，本单位为该患者行子宫动脉结扎术。术中出血少，手术顺利。

妊娠合并PAH患者在妊娠晚期、分娩以及产后7 d内容易发生PHC、心力衰竭、呼吸衰竭及心脏骤停，这一时期是PAH孕产妇死亡风险最高时期，需严密监测^［¹⁷^］。既往研究发现^［⁵^］，发生心血管事件的独立危险因素包括脑钠肽≥300 ng/L、重度PAH、心功能Ⅲ～Ⅳ级、孕前PAH，以及分娩孕周≥28周等。该患者具备以上所有危险因素，死亡风险极高，治疗十分棘手。自患者入院，本单位即启动多学科团队，随时准备抢救。当患者于术后1 d发生心力衰竭及PHC时，立即启动VA-ECMO治疗，1周后患者病情好转撤机。ECMO成为挽回该患者生命的关键治疗。ECMO分为静脉-静脉模式和静脉-动脉模式。前者只具有呼吸辅助支持，而后者既有呼吸支持也有循环支持作用。ECMO能够提供长达数天至数周的有效心肺辅助，已作为极危重患者临床常规治疗无效的各种急性循环和（或）呼吸衰竭的一种积极有效的治疗措施。

妊娠合并重度CTD-PAH病死率极高，多学科协作是提高危重孕产妇救治成功的关键。然而必须注意的是，PAH严重危害母儿健康，属于妊娠禁忌证，不建议患者妊娠。

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本文引用格式： 刘玲艳, 陈秉钧, 贺芳. 1例结缔组织病相关重度肺动脉高压患者连续2次妊娠[J]. 中华围产医学杂志, 2023, 26(2): 151-154. DOI: 10.3760/cma.j.cn113903-20220620-00647.